A folyóvölgy már az első világháború előtt is többször volt nagy háborúk színtere: a 15-16. században Velence, a Habsburgok és a török vetélkedése miatt dúltak itt harcok, a 18-19. század fordulóján pedig Napóleon katonái masíroztak végig többször is az Isonzó völgyén. A franciák célja hasonló volt ahhoz, mint amit az olasz hadsereg tűzött ki 1915 májusában: a folyóvölgy és a környező hágók megszerzése volt a kulcsa már akkor is az Ausztria elleni támadó hadműveletek sikerének.
Az osztrákok akkor fogtak újból az Isonzó vidékének megerősítésébe, amikor az 1866-ban az olasz egységért vívott harcok és a porosz-osztrák háború eredményeként Velence és Lombardia az újonnan alakuló Olaszországhoz került, így a folyóvölgy ismét határvidék lett. Az olasz-osztrák határ mintegy 400 kilométer hosszú vonala döntő részben az Alpok természetes védelmet jelentő csúcsai között vezetett, így leginkább az Isonzó folyásának déli, nagyobb katonai hadműveletek indítására alkalmas szakasza igényelt további erődítéseket.
A 19. század második felének diplomáciai manőverei között Olaszország először Németország és a Monarchia irányába hajlott, 1882-ben csatlakozott is a két császár szövetségéhez. Olaszországnak azonban a franciákkal és az angolokkal is voltak közös érdekei, így a 20. század elejére - noha a szövetség formálisan érvényben maradt - eltávolodott korábbi szövetségeseitől. 1915 áprilisában pedig az angolok és a franciák jelentős területeket ajánlottak föl Olaszországnak háborús részvétel és győzelem esetén, így Itália végül az antant mellett kötelezte el magát.
1915. május 23-án Olaszország végül hadat üzent a Monarchiának, és megkezdődtek a hadműveletek. Hadereje nem volt tökéletesen fölkészülve a háborúra, különösen modern technikával - tüzérség, repülőgépek - nem volt ellátva. Létszámban viszont nagyjából kétszeres túlerőben volt az Isonzó vidékén a Monarchia seregeivel szemben.
Az olasz vezérkar - élén az erősen vitatott teljesítményt fölmutató Luigi Cadorna tábornokkal - a támadás irányát az Isonzó völgye irányába jelölte ki. Ennek több oka is volt: egyrészt az olasz-osztrák határon ez volt az a terület, ahol a földrajzi adottságok a leginkább lehetővé tették nagyobb szabású offenzíva indítását, másrészt ebbe az irányba estek azok a területek, amelyeket az 1915. áprilisi londoni egyezmény Olaszországnak ígért. A fő cél először Görz (a mai Gorizia) elfoglalása volt, majd a támadást Laibach (Ljubljana) és Trieszt irányába kívánták folytatni.
A hadjárat azonban 1915. június végére elakadt, az olasz hadsereg nem tudta kihasználni nagy számbeli fölényét. Ennek több oka volt: egyrészt akadozott az utánpótlás, másrészt az osztrák-magyar csapatok lövészárkok, géppuskaállások és szögesdrótok szövevényes hálózatából erős védelmi rendszert építettek ki, amit ráadásul az is segített, hogy az olasz katonáknak az Isonzó partján emelkedő magaslatokat kellett volna bevenniük. A történészek szerint a csapatok morálja is rossz volt, a vezérkar főnöke, Luigi Cadorna nem örvendett nagy népszerűségnek a katonák között.
A Monarchia hadserege az olaszok elleni frontszakaszon megelégedett a védelemmel, hiszen az Oroszország és Szerbia ellen folytatott háború miatt nem maradt erőforrása nagyobb támadó hadműveletekre az Isonzó vidékén. Szvetozar Borojevic tábornok, a térségben állomásozó osztrák-magyar csapatok parancsnokának utasítása látszólag egyszerű volt: "A csapatok alakítsák ki harcálláspontjukat, helyezzenek el előttük akadályokat, és tartsanak ki."
Az Isonzó völgyében tehát 1915 nyarára a nyugati fronthoz hasonló állóháború alakult ki: hatalmas hadseregek álltak egymással szemben jól kiépített állásaikban, és minden négyzetméternyi meghódított területért sok ezer katona fizetett az életével.
A harcok 1915. májusi kezdetétől számítva összesen tizenegy isonzói csatát tart számon a hadtörténet. Ezeket a csatákat kivétel nélkül az olaszok indították, hiszen az ő stratégiájuk - szemben az osztrák-magyar csapatokéval - a támadásra épült. A háború elején a nyugati fronton használt - és ott sem hatásos - taktikát alkalmazták: hosszú és heves tüzérségi előkészítés után a front jelentős részén a gyalogság megrohamozta a védők állásait.
1915-ben négy nagy ütközet zajlott, ezek eredményeként lényegében nem változott a frontvonal. 1916-ban öt nagy ütközetet kezdeményeztek az olaszok, amelyek közül kiemelkedő jelentőségű volt az augusztus 4. és 17. közötti hatodik isonzói csata: az olasz csapatok ekkor elfoglalták Görzöt. Ez azért volt lehetséges, mert ezúttal az olaszok erőiket koncentrálva indították meg a támadást, ráadásul sikerült titokban tartaniuk az előkészületeket, ami korábban nem jött össze, hiszen a jól védhető magaslatokon húzódó állásaikból az osztrák-magyar katonák alaposan megfigyelhették az olaszok mozgását.
1917-ben két csata is zajlott, ezek közül az összességében tizenegyedik, vagyis az augusztus 18-tól szeptember 12-ig tartó utolsó "klasszikus" isonzói ütközet volt a legfontosabb. Az olaszok több ponton áttörték a frontot, átkeltek az Isonzón, és állóháborús mértékkel mérve jelentős területeket foglaltak el, köztük az egyik legjelentősebb magaslat, a Bainsizza-Heiligengeist-fennsík felét. Döntő áttörést azonban nem értek el, és az olaszok valószínűleg azzal sem voltak tisztában, amikor a támadást leállították, hogy az osztrák-magyar csapatok már az összeomlás küszöbén álltak.
Ebben a helyzetben a Monarchia Németországhoz fordult segítségért. A rossz helyzet miatt az osztrák-magyar és a német hadvezetés úgy döntött, hogy először a háború folyamán támadást indít az Isonzónál, és döntő áttörést ér el. Úgy vélték, ha nem törnek át, a következő támadásnál nem tudnának ellenállni az olaszoknak. Ehhez Németországból érkezett erősítés, és a haditerv kidolgozásában is kapott a Monarchia segítséget. A teljesen új taktikával Caporetto - a mai Kobarid - térségében indított támadás október 24-én teljes sikerrel járt: az olasz front összeomlott, és november elejére 100 kilométerrel nyugatra, a Piave folyónál tudták csak stabilizálni az olasz csapatok. Az Isonzó völgye azután már nem játszott szerepet a háborúban.
Az Isonzónál harcot folytató és ott elesett magyar katonák számát nagyon nehéz megállapítani. Dr. Balla Tibor alezredes, hadtörténész, a HM HIM Hadtörténeti Intézet, Hadtörténeti Kutatóosztály osztályvezetője az Origónak elmondta: 1914-ben, tehát a háború kitörése előtt az osztrák-magyar hadsereg 7/8 részét alkották a közös hadsereg egységei, a maradék 1/8 részen pedig a magyar honvédség és ennek osztrák megfelelője, a Landwehr osztozott.
A Monarchia haderejének döntő részét alkotó közös hadseregben a német volt a vezényleti nyelv, az egyes egységekben pedig a Monarchia különböző népeinek fiai együtt szolgáltak. A nemzetiségi hovatartozás szerint pedig nem tartották nyilván a katonákat, így nincsenek könnyen felhasználható adatok a magyar részvételről sem.
Balla Tibor szerint az egyes alakulatok nemzetiségi megoszlására nézve támpont lehet, hogy az adott egység békeidőben hol állomásozott - például egy budapesti ezredben valószínűleg sok magyar katona szolgált -, és segítséget nyújthat a katonák nevének és születési helyének elemzése is. A háború kitörése után azonban időnként előfordult, hogy a Magyarországról kiegészített ezredekbe a Monarchia más részeiből sorozott katonákat is beosztottak, így az eredeti nemzetiségi arányok fölborultak. Az alezredes arra is figyelmeztet, hogy egy magyarországi sorozású alakulatban ráadásul a nemzeti kisebbségek is helyet kaptak, ami tovább bonyolítja a magyar veszteségek kiszámítását.
A hadtörténész mindezen tényezőket figyelembe véve az Isonzó völgyében elszenvedett magyar veszteséget 100 ezer főre teszi, ami nagyjából a hatodát tette ki az olasz front teljes osztrák-magyar veszteségének. Hozzátette: nem voltak minden frontszakaszon hasonló arányban jelen a magyar katonák, hiszen Görztől (Goriziától) délre, Doberdo környékén arányaiban több magyar katona szolgált, míg északabbra - például a caporettói áttörésben részt vett csapatoknál - jellemzően kevesebb. A hadtörténész szerint megközelítően pontos adataink akkor lesznek, ha befejeződik az a másfél éve megkezdődött kutatás, amely a bécsi és budapesti levéltári források feldolgozásával a teljes magyar első világháborús emberveszteséget - elesettek, sebesültek, fogságba esettek - föltérképezi.