Komoly eredményt hozott a magyar depressziósok vizsgálata

Olyan géneknek is szerepe van a stressz depressziót kiváltó hatásában, amelyekről eddig ezt nem is sejtették – igazolták a Magyar Tudományos Akadémia és a Semmelweis Egyetem kutatói. Az általuk azonosított idegrendszeri fehérjék a depresszióellenes kezelés új célpontjai lehetnek.

A depresszió nem egyszerű lehangoltság, hanem súlyos, a normális életvitelt erősen korlátozó betegség, amely nemcsak az általa sújtott egyéneknek okoz rengeteg szenvedést, de a társadalom egészére is komoly terhet ró. A depresszió klinikailag minősített formája a nyugati társadalmakban már ma is átlagosan minden ötödik-hatodik embert – nőket inkább, mint férfiakat – érint valamikor az élete folyamán, és az Egészségügyi Világszervezet előrejelzése szerint 2030-ra a legsúlyosabb terhet jelentő népegészségügyi problémává léphet elő.

Környezeti és örökletes hatások

A szakemberek számára világos, hogy a depresszió kialakulásában kulcsszerepet játszanak az olyan kedvezőtlen környezeti hatások, mint a gyermekkorban elszenvedett testi-lelki bántalmazás vagy szülői elhanyagolás, illetve az élet bármely szakaszában átélt súlyos pszichoszociális stressz. Emellett az esetek mintegy 35 százalékában örökletes hajlam is kimutatható, amely felhívja a figyelmet a depresszió részleges genetikai meghatározottságára. Arról azonban, hogy akár a környezeti, akár az örökletes hatások miként fordítódnak át a depressziót előidéző agyi folyamatokra, vajmi keveset tudni.

Forrás: AFP/Scanpix/PhotoAlto

Mindeddig az egyetlen biztos pont, hogy a depresszió tünetei sikeresen befolyásolhatók azokkal az idegrendszerre ható szerekkel, amelyek különböző módokon a monoaminok néven összefoglalt idegi ingerületátvivők – a szerotonin, a noradrenalin és a dopamin – hatását erősítik.

Ennek a megfigyelésnek a nyomán több mint fél évszázada tartja magát az elmélet, miszerint a depresszió valamiképp a monoamin-rendszer alulműködése következtében alakul ki. Jól illeszkedik a monoamin-teóriába az a későbbi, először az 1990-es években tett felismerés is, hogy egyes, a szerotonin szintjének csökkentése irányába ható genetikai változatok összefüggést mutatnak a depresszióra való hajlammal. A következő évtizedek kutatásai ezt azzal egészítették ki, hogy az összefüggés főleg olyan egyénekre érvényes, akik életük folyamán valamilyen súlyos stresszt szenvedtek el. Bár e megállapítások azóta is vita tárgyát képezik, az eredmények nyomán elsőként látszott kirajzolódni a depresszió hátterében a genetikai és a környezeti hatások együttállása.

A génváltozatok szerepe a depresszióban

A monoamin-rendszerre ható gyógyszerek a számottevő sikereik mellett hiányosságokat is mutatnak. A jelenleg használatos szerek a monoaminokkal kapcsolatos agyi folyamatoknak csak egy szűk csoportját befolyásolják, mellékhatásaik nem elhanyagolhatók, és nem minden beteg esetében egyformán hatékonyak. Ezért régóta folynak kísérletek újfajta, eltérő támadáspontú antidepresszáns szerek kifejlesztésére. S bár a stressz rágcsáló-modelljeinek tanulmányozása számos további lehetséges gyógyászati célpontot tárt fel, változatlanul nagy szükség volna az emberi depresszió kialakulási mechanizmusának közvetlen megismerésére.

E téren az utóbbi években új ígéretet hoztak a genomi léptékű asszociációs vizsgálatok (genome-wide association studies, GWAS), amelyek az emberek között változatosságot mutató genetikai jegyek (ún. polimorfizmusok) és a különböző betegségekre, egyebek mellett a depresszióra való hajlam közötti kapcsolatot célozzák feltárni. Jogos a várakozás, hogy ha a depresszió rendelkezik örökletes komponenssel, akkor azoknak a génváltozatoknak az azonosítása, amelyek gyakrabban fordulnak elő depressziósokban, mint az átlagos populációban, elvezethet bennünket a kedélyzavarban oki szerepet játszó génekhez és fehérjékhez, s ezek pontenciálisan új gyógyszercélpontokat jelölhetnek ki.

A GWAS-ok jellemzően több ezer, vagy akár több tízezer személy DNS-ének több százezer pontját vizsgálják, a genetikai eltérések és valamely betegség közötti statisztikai kapcsolat után kutatva. Az óriási mintaszám és a vizsgálatba bevont genetikai polimorfizmusok széles köre lehetővé teszi viszonylag gyenge asszociációk kimutatását is; e tanulmányok hátulütője viszont, hogy ekkora számú vizsgálati alanyról lehetetlen részletes környezeti és élettörténeti adatokat felvenni. Márpedig a depresszió jellegzetesen a genetikus meghatározottság és a környezeti hatások együtthatása nyomán alakul ki: az örökletes hajlam és a kedvezőtlen életesemények egymással kölcsönhatásban növelik a depresszió kockázatát.

Egy fehérje három receptorának génváltozatai

Ezért az MTA-SE Neuropszichofarmakológiai és Neurokémiai Kutatócsoport tagjai Dr. Bagdy György, a Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézete igazgatójának vezetésével célzottabb megközelítést alkalmaztak. Állatkísérletekből és emberi tanulmányokból is ismeretes volt, hogy a galanin nevű, mindössze 30 aminosavból álló neuropeptidnek (apró idegrendszeri fehérjének) szerepe van a stresszre adott válaszban, a depressziószerű viselkedésben, valamint a szorongás, az alkoholfüggőség és a pánikbetegség kialakulásában. Ezzel összhangban a galanin génjét érintő genetikai polimorfizmusok az egyik közelmúltbeli GWAS vizsgálat szerint statisztikai összefüggést mutatnak a depressziós hajlammal.

Ebből kiindulva a Bagdy professzor által vezetett kutatócsoport – a nemrégiben útjára indított Nemzeti Agykutatási Program, illetve az EU által támogatott NewMood konzorcium keretében – a galanin (GAL) és három ismert receptora (GALR1-3) génjeit érintő genetikai változatokra összpontosította figyelmét, és „mindössze” 2361, részben Budapestről, részben Manchesterből toborzott személy genotípusát állapította meg. Lényeges azonban, hogy valamennyi résztvevővel részletes, az élet-stressz előzményekre, a depresszióval és szorongással kapcsolatos tünetekre és egyéb háttéradatokra irányuló kérdőívet töltettek ki, egy részükkel interjút vettek fel. Ily módon lehetőségük nyílott minden egyes vizsgálati alany pszichiátriai kórtörténetét összevetni mind a korai vagy későbbi életük során elszenvedett stresszel, mind a galanin-rendszer génváltozat-mintázatával. Ez egyedülálló alkalmat kínált arra, hogy a környezeti és genetikai hatásokat egyszerre vegyék figyelembe a depresszió oki hátterének elemzésekor

„Eredményeink közül a legizgalmasabb, hogy a galanin és három receptorának génvariációi – amelyek egyébként a genomban egymástól távol, eltérő kromoszómákon találhatóak – egyaránt asszociációt mutatnak a depresszióval, de csak azokban a személyekben, akik korábban súlyos stresszt éltek át. Külön vizsgáltuk a gyerekkori és az elmúlt év súlyos negatív életeseményeinek hatását. Az előbbivel a galanin-1-es receptor, az utóbbival a galanin-2-es és 3-as receptor génvariációi mutatnak szorosabb asszociációt. A galanin-rendszer négy tagjának génje együtt, és az 1-es és 2-es receptorának génje külön-külön is relevánsabb a depresszió kialakulása szempontjából, mint a szerotonin transzporter gén közismert funkcionális polimorfizmusa. Ez azért is nagy jelentőséggel bír, mert jelenleg a depresszió és szorongásos zavarok kezelésére alkalmazott gyógyszerek többsége éppen a szerotonin transzporter gátlásán keresztül fejti ki terápiás hatását. A galanin receptorai tehát ígéretes új gyógyszercélpontok” – foglalta össze Dr. Bagdy György az Amerikai Tudományos Akadémia folyóiratában, a PNAS-ben megjelent közleményük lényegét.

A genetikai, élettörténeti és pszichiátrai adatok összevetése a fenti kutatóműhelyben továbbfolytatódik: jelenleg hat munkatárs foglalkozik a populációgenetikai minták analízisével és statisztikai elemzésével, kiemelten Dr. Juhász Gabriella docens, valamint az elemzések továbbfejlesztése terén a BME Méréstechnika és Információs Rendszerek Tanszékének Számítógépes Orvosbiológiai Munkacsoportjának bioinformatikusa, Dr. Antal Péter. A kutatócsoport vezetője arról számolt be, hogy a kutatók egyfelől folytatják az új célfehérjék keresését, másrészt minél hamarabb meg szeretnének győződni arról, hogy a jelenlegi antidepresszánsok biztos nem hatnak a galanin rendszer egyes elemeire. „Ha ez utóbbi bebizonyosodik, esetleg partnereket keresünk a galanin rendszerre ható potenciális gyógyszermolekulák fejlesztésére, bár tudomásul kell vennünk, hogy ebben mindig az iparé a kezdőlépés” – nyilatkozta Bagdy professzor.

A galanin

A galanin – más idegrendszeri peptidekkel, ún. neuropeptidekkel együtt – az ún. társ-ingerületátvivők (kotranszmitterek) közé tartozik. A klasszikus ingerületátvivő anyagok, mint a szerotonin vagy a noradrenalin, az őket termelő idegsejtek valamennyi tüzelésekor felszabadulnak, és a cél-idegsejtekre gyakorolt hatásukat pillanatszerű módon váltják ki. Ezzel szemben a társ-ingerületátvivők gyakran csak speciális körülmények között szabadulnak fel – például olyankor, amikor az idegsejt erős ingerlés hatására impulzusok gyors sorozatát adja le –, a célsejtekre kifejtett hatásuk pedig hosszabb távú: az idegsejtek közötti szinaptikus kapcsolat erősségét, a sejtek érzékenységét szabályozzák, illetve túlélésre, osztódásra serkentik őket. A galanin az agy kiterjedt területein megtalálható, és kotranszmitterként nemritkán ugyanazokban az idegsejtekben termelődik, amelyek fő transzmitternek a monoaminok valamelyikét használják. A magyar kutatócsoport közleményében számos lehetőséget felvázol arra, miként modulálhatják a galanin és receptorai a monoamin-rendszer működését, ezzel összeköttetést teremtve a depresszióval kapcsolatos régebbi és az új ismeretek között. Felvetik továbbá, hogy a galanin fontos neuronális hálózatokat fenntartó és sejtszaporodást serkentő hatást gyakorol például a hippokampusz – az emlékek rögzítésében kulcsszerepet játszó agyi régió – idegsejtjeire, ugyanis ennek az agyterületnek a súlyos stressz következtében létrejövő sérülése kapcsolatban áll a depresszív tünetekkel.