Az illinoisi születésű Clyde Tombaugh Streator mellett egy farmon látta meg a napvilágot, 1906. február 4-én. Szülei gazdálkodók voltak,
a csillagos égbolt iránti olthatatlan szeretetet nagybátyja ültette el benne,
aki lelkes amatőrcsillagász volt. A család anyagi lehetőségei nem tették lehetővé, hogy az ifjabb Tombaugh érettségi után tovább tanuljon.
Az égbolt iránti vonzalmát ennek ellenére sem adta fel, rengeteget olvasva, önképzéssel gyarapította asztronómiai ismereteit. Húszéves korában építette meg első teleszkópját, amelynek főtükrét saját maga csiszolta. A rákövetkező évben, 1927-ben egy jóval komolyabb, nagyobb teljesítményű Newton-rendszerű tükrös távcsövet épített, amellyel elsősorban a bolygómegfigyeléseket végzett.
Észleléseit pontosan dokumentálta, és rajzokon örökítette meg - többek között - a Jupiter felhősávjainak, vagy a marsi pólussapkának a változásait. Válogatott rajzait a Flagstaffban működő, és a Naprendszer kutatásáról híressé vált Lowell Obszervatóriumnak küldte el.
Slipher, az obszervatórium igazgatója éppen gyakornokot keresett az intézet újonnan beszerzett 13 hüvelyk (33 centiméter) átmérőjű tükrös távcsövének beüzemelésére.
Felismerve a fiatalember tehetségét, neki ajánlotta fel a gyakornoki állást. Clyde Tombaugh 1929-től lett a Lowell Obszervatórium munkatársa.
Tombaugh igen komolyan vette a feladatát; mozgó objektumokat kellett keresnie, az égbolt azonos pontjairól készítette hosszú expozíciójú fényképfelvételek kiértékelésével.
1930. február 18-án három, különböző napokon készített felvételsorozatot vizsgált, amikor alig 5 fokkal attól a ponttól, ahol az intézetet alapító Percival Lowell a Neptunusz pályaelemeiben mutatkozó szabálytalanságok alapján az ismeretlen „Planet-X” helyét számította, egy,
a csillagokhoz képest elmozdult bolygószerű égitestet fedezett fel.
Az elvégzett pályaszámítások alapján bebizonyosodott, hogy Tombaugh megtalálta a Naprendszer régóta keresett kilencedik bolygóját.
(Napjainkban a Plútót az úgynevezett törpebolygók közé sorolják.) Az új planéta neve egy 11 éves angol kislánytól, Venetia Burney-től származott; a „Planet-X” 1930. május 1-től viselte hivatalosan a Plútó nevet. A Plútó egy csapásra világhírűvé tette Tombaugh-t, aki csak 1936 és 1938 között szerezte meg a mesterfokozatot asztronómiából a Kansasi Állami Egyetemen.
Tombaugh egészen 1945-ig állt a Lowell Obszervatórium alkalmazásában. Hosszú és eredményes munkássága alatt a Plútón kívül közel 800 kisbolygót, több száz új változó csillagot azonosított, és az ő nevéhez fűződik a C/1931 AN jelű üstökös felfedezése is.
Tombaugh pályafutásának van egy egészen különleges sajátossága is; valószínű,ő az egyetlen olyan ismert asztronómus, aki azonosítatlan repülő tárgy (Unindentified Flying Object) , népszerű nevén ufó észleléséről is beszámolt. 1949. augusztus 20-án az új-mexikói Las Cruces közelében, leírása szerint hat vagy nyolc, szögletes, és erősfényű „lámpaszerűen világító” azonosítatlan repülő objektumot észlelt.
A jelenséget 3 másodpercig látta, az ufóészlelésnek felesége is részese volt. Leírása szerint kétséges, hogy a jelenség „valamilyen földi reflexió lett volna”.
Megjegyezte, hogy rettegéssel vegyes csodálattal szemlélte a csak rövid ideig látható ismeretlen jelenséget. Tombaugh sohasem állította , hogy 1949 augusztusában földönkívüliek űrhajóját pillantotta volna meg, de élete hátralévő részében erőteljesen támogatta az ufójelenség hátterének feltárását célzó kutatásokat.
1973-ban, mint az Új-mexikói Állami Egyetem professzora ment nyugdíjba.
Clyde Tombaugh magas kort élt meg, 1996. január 4-én, kilencvenéves korában hunyt el.
Hamvai egy részét a 2006-ben felbocsátott New Horizons bolygóközi szonda vitte magával a fedélzetén.
A New Horizons volt az első olyan űreszköz, amely 2015-ben egészen közeli felvételeket sugárzott a Plútó dermesztően hideg birodalmáról. A törpebolygó felszínén a New Horizons által felfedezett szív alakú jeges fennsíkot a Plutó felfedezőjéről, Tombaugh-ról nevezték el.