Tíz rákos gyerekből nyolcat meggyógyítunk – de kettőt elveszítünk

Vágólapra másolva!

A most még gyógyíthatatlan daganatos gyerekek nagy esélye a modern, személyre szabott terápia. Az ország legnagyobb gyermekonkológiai centruma egy molekuláris diagnosztikai vállalkozással fogott össze, hogy minél több gyerekhez eljuttathassa a jövő gyógyszereit – ma.

Tátrai Péter

Vágólapra másolva!

genetika gyermekrák kezelés orvostudomány terápia rákdiagnosztika2017 mutáns gyógyszer gyógyítás diagnosztika gén rák (betegség)

Az egyedi tragédiákról semmit sem mond a statisztika

A gyermekkori daganatok gyógyítási esélyei sokkal jobbak, mint a felnőttkoriaké: a rákos gyerekek 70-80 százaléka a nemzetközileg elfogadott terápiás protokollok szerinti kezeléssel meggyógyítható, vagyis az ő daganatuk végérvényesen elpusztítható.

A fennmaradó 20-30 százaléknál azonban csődöt mond a hagyományos, agresszív kemoterápián alapuló kezelés,

és ezeket a gyerekeket általában nem tudják megmenteni.

„A gyermekkori rák heveny betegség. Tartósan kordában tartott daganatról, mint a felnőttek esetében, itt nem beszélhetünk. A rákos gyerekeket vagy meggyógyítjuk, vagy elveszítjük – mondta el Dr. Garami Miklós főorvos, az ország vezető gyermekonkológiai intézményének, a Semmelweis Egyetem II. sz. Tűzoltó utcai Gyermekklinikájának igazgatóhelyettes docense.

A rákbetegség hatékony gyógyításának a korai felismerés a legfontosabb záloga Forrás: Thinkstock

– A nemzetközi megegyezésen alapuló kezelés az esetek mintegy 70-80 százalékában hatékony. De a statisztika, az csak statisztika; az egyedi esetről nem mond semmit. Amikor bekerül hozzánk egy gyerek, és elkezdjük kezelni, nem tudjuk biztosan megjósolni, hogy éppen ő melyik csoportba fog tartozni. Ugyanakkor a daganatának biológiai viselkedése és klinikai stádiuma alapján annyit meg tudunk mondani, hogy magas kockázatú-e, vagyis az ő esetében mennyire valószínű, hogy az első vonalbeli kezelés kudarcot fog vallani."

A gyermekonkológia egyik fő célja ennek a húsz-harminc százalékos kudarcrátának a lefaragása.

Ehhez azonban a hagyományos (és az esetek túlnyomó részében eredményes) kemoterápiás kezelésen túlmutató, vagy inkább attól eltérő elven alapuló módszereket kell alkalmazni.

Az új gyógyszeres terápiák a genetikai elváltozásokat támadják

A kemoterápiának ellenálló gyermekrákok gyógyításában a legígéretesebbnek az ún. molekulárisan célzott, személyre szabott gyógyszeres terápiák látszanak, amelyek az általános sejtosztódásgátló mechanizmusú kemoterápiás szerekkel ellentétben kimondottan azokat a genetikai elváltozásokat támadják,

amelyek az adott daganat növekedését és terjeszkedését táplálják.

A Magyar Gyermekonkológiai Hálózat központjaként ezért a Tűzoltó utcai Gyermekklinika stratégiai partnerségre lépett egy innovatív hazai onkodiagnosztikai vállalkozással, az Oncompass Medicine-nel, amely évek óta fejleszt nemzetközileg is versenyképes diagnosztikai és informatikai technológiákat, hogy segítse az orvosokat a legmegfelelőbb célzott terápia kiválasztásában.

A molekulárisan célzott terápiák másodvonalbeli – az elsőként javasolt kezelés kudarca esetén történő – alkalmazása a fejlett világban ma már rutinszerű, ám az ehhez vezető út a legjobb felszereltség és anyagi lehetőségek mellett is nehézségekkel terhes.

A célzott terápiai elindításához elsőként azonosítani kell a daganatot hajtó genetikai elváltozásokat,

az ún. „driver" mutációkat. Ehhez a felnőttkori daganatoknál általában elégséges azt a mintegy 600 gént végigvizsgálni, amelyek a leggyakrabban hordoznak daganatspecifikus mutációkat, ám mivel a gyermekrákok – szerencsére – jóval ritkábbak, és a keletkezésük módja is némileg eltérő, itt jóval kevesebb ismerettel rendelkezünk a driver mutációk mibenlétéről.

Ráksejtek tenyészetben Forrás: University of Toronto

„Nem tehetünk mást, mint hogy a daganatból nyert DNS-ben az összes gént megvizsgáljuk, megkeressük bennük a mutációkat, és elemezzük, hogy melyek lehetnek azok, amelyek a daganat kialakulásáért felelőssé tehetőek. Ezek azok, amelyek szerencsés esetben terápiás célpontként is szolgálhatnak" – vázolta a nem kis informatikai kihívást jelentő feladatot Dr. Peták István kutatóorvos, molekuláris farmakológus, az Oncompass Medicine tudományos igazgatója.

Vadászat a danatspecifikus mutációkra

Az emberi génállományban összesen kb. 25 ezer fehérjekódoló gén található; a daganatspecifikus mutációk levadászásához az ún. teljesexom-szekvenálás (whole exome sequencing, WES) módszerével mind a 25 ezer gén DNS-szekvenciáját végig kell olvasni. „A WES vizsgálat sok vezető nemzetközi gyermeonkológiai központban már jó ideje rutin eljárás, és nagyon örülünk, hogy ez most már a hazai daganatos gyermekek számára is elérhető" – fűzte hozzá Garami. Ám a WES csak a kezdet: a feketeleves, a keletkezett hatalmas mennyiségű információ feldolgozása és értelmezése csak ez után következik.

Mivel minden ember egyedi, valamennyiünk kódoló génállománya nagyjából 150-200 ezer ponton eltér az ún. referencia-szekvenciától, vagyis attól az emberi DNS-szövegtől, amit hivatkozási alapnak tekintünk. „Képzeljünk csak el egy 150 ezer sort tartalmazó Excel táblázatot: ez a WES vizsgálat nyers eredménye, és a mutációvadászat kiindulópontja – magyarázza Peták.

Minden sor egy-egy eltérésnek felel meg a referencia-DNS-hez képest."

- Ezt kell leszűkítenünk arra a 4-5, de legfeljebb 8-10 mutációra, amely a daganat szempontjából valóban releváns.

Ehhez a naprakész speciális bioinformatikai adatbázisok alapján ki kell szűrnünk a veleszületett és ártalmatlan génváltozatokat, és azokra kell koncentrálnunk, amelyek a daganat kifejlődése során keletkeztek és feltehetően driverként működnek. A figyelem elsődlegesen azokra a mutációkra terelődik, amelyeket felnőtt- vagy gyerekkori daganatokban korábban már driverként azonosítottak, de mindig találhatunk olyanokat, amelyeket még nem írt le senki."

Algoritmus végzi a legmegfelelőbb szer kiválasztását

Ha a driver mutáció keresése sikerrel járt, a következő lépés az adott mutációt támadó célzott daganatterápiás szer kiválasztása. Ezt a feladatot az Oncompass Medicine nemzetközi szabadalom által védett orvosi informatikai algoritmusa végzi, amely a kezelési siker valószínűsége alapján sorba rendezi a szóba jöhető hatóanyagokat. A találati lista elején szerepelnek a specifikusan az adott mutáció ellen törzskönyvezett hatóanyagok – már ha vannak ilyenek.

A DNS-t metiláló enzim, a metiltranszferáz (krémszínű) és a DNS-molekula kapcsolódása Forrás: AFP

Ezek hiányában nem pont arra a mutációra, de ugyanazon gén más mutációira tervezett hatóanyagok kerülnek a lista élére, s csak ha ilyet se talál az algoritmus, akkor keres olyan gyógyszereket, amelyek a mutált génnel egyazon kommunikációs útvonalba tartozó más fehérjéket blokkolnak.A Tűzoltó utcai Gyermekklinika és az Oncompass Medicine közötti együttműködés keretében a Klinika orvosai a magas kockázatúnak minősített gyerekek daganatmintáját azonnal továbbítják molekuláris elemzés céljára az Oncompass szakértőinek.

Fontos a párhuzamos cselekvés, mivel a WES eljárás és a bioinformatikai elemzés legalább egy hónapot vesz igénybe. „Így, hogy a molekuláris vizsgálat egyidejűleg zajlik az első vonalbeli terápiával, nem vesztünk időt. Ha kiderül, hogy a kezelés nem működik, mi addigra már készen állunk a célzott terápiás javaslattal – emeli ki Peták.

A DNS modellje kromoszómákkal Forrás: BSIP/VEM / BSIP/Vem

– De a szerepünk nem ér véget az egyszeri vizsgálattal és annak kiértékelésével sem. Betegeink számára dinamikus döntéstámogatást kínálunk, ami azt jelenti, hogy a betegutat végigkövetve

a kezelés valamennyi döntési pontján informatikával alátámasztott javaslatot teszünk a továbblépésre.

Odafigyelünk arra, mikor érdemes az újonnan rendelkezésre álló adatok alapján frissíteni az elemzés eredményét, és hogy mikor célszerű megkezdeni az algoritmusunk segítségével megtervezett, molekulárisan célzott egyedi kezelést. Mindehhez folyamatos kapcsolattartást biztosítunk a beteg, a kezelőorvos és az Oncompass szakértői között."

A legtöbb alternatív terápia szamárság

„Amikor egy család számára előadódik az a helyzet, hogy a gyermekük daganatos lesz, az első időszak a rémületé, az elveszettségé és kétségbeesésé. Aztán a pici belekerül egy nemzetközi kezelési protokollok alapján szigorúan meghatározott rendszerbe, a szülők pedig a kezdeti sokkon túlesve azon kezdenek gondolkodni: vajon mi az, amit még tenni tudnának? – vallott saját tapasztalatai alapján Balogh Attila, a Bátor Kicsi Lélek Alapítvány társalapítója.

– Számtalan alternatív terápia kering az emberek tudatában, s ezek között sok a szamárság. Számunkra nyilvánvaló volt, hogy olyat kell keresnünk, amivel nem árthatunk, és amivel a hagyományos kezelés hatását sem gyengítjük. A tudományosan igazolt lehetőségek után kutatva kerültünk kapcsolatba az Oncompass Medicine-nel. És bár a mi történetünk a földi értelemben véve nem jól végződött, hiszen több mint egy évnyi küzdelem után végül elveszítettük kislányukat, az Oncompass-tól példás szakmai segítséget és emberi kiállást kaptunk, ami rengeteget jelentett."

Ismerős terep, új kihívás

Bár a Tűzoltó utcai Gyermekklinikával létesített mostani együttműködésben már mint az Oncompass Medicine igazgatója vesz részt, Peták István számára a daganatos gyerekeket gyógyító intézmény pályafutásának kezdeteit idézi. Az orvos végzettségű szakember ugyanis az egyetem befejezése után itt kezdett rezidensként 1995-ben, ám ezzel egyidejűleg PhD kutatói ösztöndíjat is nyert, és végül az terelte a kutatás útjára, hogy a klinikumban módja volt megtapasztalni: a gyermekrákok egyes fajtáival szemben a molekuláris ismeretek hiánya miatt állt tehetetlenül az orvostudomány. Peták István az I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetben elkezdett kutatómunkáját Fulbright-ösztöndíjasként csaknem öt éven át a világ egyik legjelentősebb, a modern ismeretek szerzésében és alkalmazásában élen járó gyermekgyógyászati intézményében, a Tennessee állambeli (USA) St. Jude Children's Research Hospital-ben teljesítette ki. Innen hazatérve, 2003-ban egyik alapítója volt az Oncompass Medicine jogelődjének. A személyre szabott orvoslás terén kifejtett tevékenységét 2012-ben a kimagasló műszaki fejlesztésért és innovációért járó rangos Gábor Dénes-díjjal ismerték el.

Bár Baloghék személyes tragédiája arra a szerencsétlen kimenetelre példa, amikor a legmodernebb informatika, diagnosztika és terápia sem tudott csodát tenni, a célzott szerek valójában az egyetlen tudományosan igazolt esélyt jelentik azon gyermekek számára, akiknél az első vonalbeli kezelés kudarcot vall.

A molekuláris információn alapuló személyre szabott kezelés a Tűzoltó utcai Gyermekklinikán is számos betegnél hozott már gyógyulást."

Szép eredményeket érünk el például a lágyrész-szarkómák kezelésében az ún. mTOR-kinázgátlók alkalmazásával – számolt be sikereikről Garami főorvos.

– A célzott kezelést a betegek egy részében kimondottan a molekuláris diagnosztikai profilra alapozva indítottuk el."

Fontos az adminisztratív és az anyagi háttér biztosítása is

Garami és Peták is megerősítették, hogy az Oncompass komplex informatikai és diagnosztikai döntéstámogatási programját különösen indokolt esetekben,

a kezelőorvos javaslatára a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő támogatja a daganatos gyermek részére,

ezért ezekben az esetekben a szülőknek nem kell érte fizetniük.

Az Oncompass programjával kapcsolatos tudnivalók terjesztését, valamint az ahhoz való hozzáférést a Bátor Kicsi Lélek Alapítvány is zászlajára tűzte. „Alapítványunk szeretne közvetítő szerepet betölteni az Oncompass és az átlagos család között. Mi a kórházi ágy innenső oldaláról tudunk érthető és emberi segítséget nyújtani. Honlapunkat is annak reményében fejlesztjük, hogy az információ így talán azokhoz is eljut, akik különben csak a bulvársajtóból tudnának tájékozódni – mondta el Balogh.

– A közvetítéshez azonban nem elég egy címet és egy telefonszámot megadnunk: biztosítanunk kell az adminisztratív és az anyagi hátteret is. A Bátor Kicsi Lélek Alapítvány még túl fiatal a közhasznú státuszhoz, ezért az egyszázalékos felajánlásokból egyelőre nem, csak a vállalatok és magánszemélyek adományaiból tudunk gazdálkodni. Ezzel együtt kuratóriumunk elbírálása alapján – melynek elnöke Garami főorvos úr – az Oncompass-program költségét néhány esetben át tudjuk vállalni, más esetekben pedig áthidaló kölcsönt tudunk biztosítani addig, amíg az egészségbiztosítási finanszírozás meg nem érkezik."

Peták emellett fontosnak tartotta kiemelni: az Oncompass Medicine olyan orvosi vállalkozás,

amely minden rendelkezésre álló anyagi forrását a kutatás-fejlesztésre fordítja,

és ezt a tevékenységét a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (NKFIH) is támogatja.

A hatékony ám kísérleti stádiumú szerek problematikája

Mivel a molekulárisan célzott daganatterápiás szerek nagy része még nagyon új, kísérleti stádiumban álló készítmény, gyakran előfordul, hogy a leghatékonyabbnak ígérkező szer – vagy egyáltalán, vagy a szóban forgó daganattípusra – még nincs törzskönyvezve. Azonban a Tűzoltó utcai Gyermekklinikán

lehetőség van kísérleti stádiumú gyógyszerek első emberi tesztelésére,

illetve törzskönyvezett szerek új alkalmazási körben történő kipróbálására is.

(A kép illusztráció) Forrás: Wikimedia Commons

„A II. sz. Gyermekklinika azért is ideális együttműködő partner egy célzott daganatterápiás program beindításához, mert ez hazánkban az egyetlen olyan gyermekonkológiai intézmény, amely engedéllyel rendelkezik ún. első fázisú klinikai vizsgálatok végzésére, vagyis gyógyszerek emberben először történő kipróbálására – hangsúlyozta Garami. – Ha az Oncompass-szal közösen folytatott program során találunk a gyerekkori daganatokban ígéretesnek tűnő, de azok kezelésére eddig jóvá nem hagyott szereket, akkor a nálunk keletkező tapasztalat nyomán a gyógyszeripari szereplők meg is indíthatják e szerek törzskönyvezését.

Így a ma kezelt gyerekek a klinikai vizsgálatban való részvételükkel hozzájárulnak a holnap betegeinek eredményesebb gyógyításához. Ha a mostani tendenciák folytatódnak, 5-10 éven belül komoly áttörésre számítunk a célzott terápiák elérhetőségében."