Hunyadi Mátyás 1490. április 6-án bekövetkezett halála után II. Ulászló cseh király fejére került Szent István koronája. A litván-lengyel származású Jagelló-dinasztiának azonban nem ő volt az első magyar királlyá koronázott uralkodója, hanem az 1444-es várnai csatában hősi halált halt I. Ulászló. Ennek ellenére az utókor II. Ulászló megkoronázásától számítja az annyi igazságtalan kritikát kapott Jagelló-kor beköszöntét, ami 1526. augusztus 29.-én a mohácsi síkon, II. Ulászló fia, az ifjú Lajos király hősi halálával ért véget.
II. Lajos későbbi tragikus sorsát talán már a megszületésének körülményei is előrevetítették. A várva várt fiú trónörökös Budán látta meg a napvilágot, 1506. július elsején.
Anyja, Candale-i Anna királyné csak nagyon nehezen, és rengeteg szenvedés árán tudta megszülni a trónörököst,
aki ráadásul idő előtt, koraszülöttként jött a világra. Mivel akkoriban természetesen még nem létezett inkubátor, a koraszülöttek általában halálra voltak ítélve. II. Ulászló találékony udvari orvosa azonban egy felnyitott disznóba helyezte a koraszülött csecsemőt, hogy így biztosítsa az életben maradásához szükséges inkubációt.
A leleményes orvosnak köszönhetően a csecsemő túlélte az első kritikus napokat, az édesanyja azonban nem: a királyfi megszületése után három héttel
Candale-i Annát sírba vitte a gyermekágyi láz.
Ilyen előzmények után nem csoda, hogy II. Ulászló mindent elkövetett Lajos herceg trónutódlásának biztosítására, ezért már kétéves korában, 1508. június 4.-én Székesfehérváron magyar királlyá, 1509. május 14-én Prágában pedig cseh királlyá koronáztatta.
II. Ulászló a dinasztia jövőjét a kor szokása szerint az uralkodóház számára egy minél előnyösebb házassági szerződéssel igyekezett bebiztosítani. Az első Habsburg-Jagelló házassági szerződést még a fiú trónörökös megszületése előtt hozták tető alá Bécsújhelyen, 1506. március 20-án.
I. Miksa német-római császár valamint II. Ulászló a köztük lévő viszály lezárása, valamint a köznemesi párt 1505-ös rákosi végzésének hatálytalanításának céljából megállapodott, hogy a magyar király leányát, Anna hercegnőt a császár unokája, Ferdinánd főherceg (a későbbi I. Ferdinánd magyar király) veszi feleségül, ha pedig II. Ulászlónak fia születne, akkor pedig őhozzá adják I. Miksa egyéves unokáját, Habsburg Mária főhercegnőt. A két fiatal közötti jövőbeli frigy tehát már II. Lajos megszületése előtt eldöntött ténnyé vált.
Ausztriai Mária a Habsburg-birtoknak számító Németalföld fővárosában, Brüsszelben 1505. szeptember 17.-én látta meg a napvilágot I. Fülöp kasztíliai király valamint Kasztíliai (Őrült) Johanna leánygyermekeként. Mária két testvérbátyja a 16. század történelmének alakításában oly fontos szerepet játszó későbbi V. Károly német-római császár, valamint az 1527-ben magyar királlyá koronázott I. Ferdinánd voltak.
Amikor az 1506-os első Habsburg-Jagelló megállapodásban neki kiszemelt magyar trónörökös megszületett,
az ekkor kétéves Mária infánsnő hivatalosan is a csecsemő Lajos jegyesévé vált.
Az 1515 nyarán Bécsben létrejött hármas királytalálkozón I. Miksa, II. Ulászló, valamint Jagelló Zsigmond lengyel király véglegesen szentesítették Lajos és Mária házasságát. A második Habsburg-Jagelló szerződés megkötése után bő fél évvel később, 1516. március 13-án meghalt II. Ulászló.
Noha az ekkor tízéves II. Lajos gyámsága körül szenvedélyes vita lángolt fel az udvar és a köznemesi párt között, végül kompromisszumos megoldás született: II. Lajost az országgyűlés nagykorúvá nyilvánította, az államügyek ideiglenes vitelére pedig egy 28 fős királyi tanácsot választottak. Lajos kitűnő nevelést kapott: hat nyelven, magyarul, latinul, csehül, lengyelül, franciául és németül folyékonyan beszélt, de jól bírta az olasz nyelvet is.
A korabeli leírásokból tudjuk, hogy az ifjú király rendkívül jó megjelenésű fiatalember volt, aki közvetlen és szívélyes modorának köszönhetően
nagy népszerűségnek örvendett az udvari körökben.
Rendkívül ügyesen vezette a királyi tanács nem egyszer torzsalkodásba csapó üléseit, példát adva államférfiúi erényeiről és kiváló diplomáciai érzékéről is. II. Lajos jól értett a hadi dolgokhoz, kitűnően vívott és lovagolt, a hölgyeket pedig megnyerő stílusával és kiváló tánctudásával kápráztatta el.
A mohácsi tragédia utáni vészterhes években
a Szapolyai-párt krónikásai igaztalanul ábrázolták őt léha, nem törődöm, mulatozós „bestye királynak".
Brodarics János szerémi püspök, aki II. Lajos kancellárjaként részt vett a mohácsi csatában, a csatáról írt memorárjában úgy emlékezett meg hősi halált halt uráról, hogy egy békésebb, jobb korban a régi nagy királyokhoz méltó kitűnő uralkodója lehetett volna az országnak.
A magyar király feleségének szánt Mária főhercegnő 1521. május 29-én indult el Linzből udvartartásával együtt Budára, hogy először találkozzék kiszemelt jövendőbelijével. Mária és kíséretének hajói június közepén érkeztek meg Esztergomhoz, ahol a pécsi püspök és Perényi Imre nádor özvegye, Kanizsai Dorottya fogadták. Innen Óbudára hajóztak, és június végén érkezhettek meg a budai királyi palotába.
Lajost már az első pillanatokban lenyűgözte Mária intelligenciája és bája csakúgy,
mint ahogy jövendőbelijét is a jóképű, kedves és figyelmes választottja.
A rideg dinasztikus frigy így életre szóló szerelemmé vált a két fiatal között. Máriát 1521. december 21-én az ősi koronázó város, Székesfehérvár bazilikájában magyar királynévá koronázták. A hivatalos esküvő Budán történt, 1522 január 13-án. Lajos ekkor 16, Mária pedig 17 éves volt.
Abban az évben, amikor Mária Budára érkezett, vészjósló események történtek az ország déli határvidékén.
Az Oszmán Birodalom 1520. szeptember 30-án trónra lépett új szultánja, I. Szulejmán 1521 tavaszán a Magyar Királyság ellen vezette első hadjáratát, és bevette Nándorfehérvárt. Ezzel a török fenyegetés újból közeli, kézzelfogható valóssággá vált.
II. Lajos jól látta az országot fenyegető veszélyt, mint ahogy azt is, hogy a kiürülten megörökölt kincstárral valamint az állandósult belpolitikai csatározásokkal megterhelt ország egyedül aligha lesz képes szembenézni az oszmán invázióval.
Lajos nem csak Mária szívét kapta meg, hanem szilárd politikai szövetségesre is lelt ifjú feleségében.
Mária mindenben feltétel nélkül támogatta férjét, Lajos pedig gyakran kikérte okos felesége tanácsait. Mária királyné megpróbált nagyhatalmú testvérbátyja V. Károly német-római császár útján segítséget szerezni az országot fenyegető veszély elhárításához.
Károlyt azonban sokkal jobban lekötötték ekkortájt a terjedő lutheri reformáció okozta problémák, I. Ferenc francia király kardcsörtető készülődései valamint az itáliai háborúk gondja, mintsem hogy sógorának segédkezzen. Ferdinánd ausztriai főherceg nem rendelkezett annyi pénzzel és akkora befolyással, mint nagyhatalmú bátyja, így tőle sem volt érdemi segítség várható.
Lajos és Mária között nagyon erős volt a szerelmi kötelék,
de az „idegen asszony" befolyását sok magyar főúr nézte rossz szemmel.
Mária jól látta, hogy az országot fenyegető veszély elhárításához elengedhetetlen a központi hatalom megerősítése, ezért erre ösztönözte az urát is. A Németalföldről magával hozott szabad szellemiség sem tetszett sok uraságnak, akik úgy vélték, hogy „asszonynak konyhában van a helye", még akkor is, ha királynéról van szó.
Mária is ott volt a visegrádi palotában, 1526 márciusában akkor, amikor betoppant a lóhalálában érkezett Tomori Pál kalocsai érsek a török támadás rémisztő hírével. A királyné minden befolyását latba vetve igyekezett nemzetközi segítséget szerezni az ekkora már bizonyossá vált oszmán invázió feltartóztatásához. Amikor 1526. július derekán búcsút vett Budán a táborba szálló férjétől, rendkívül rossz sejtelmek szállták meg Máriát.
A királyné megérezte, hogy ekkor látja utoljára szerelemmel szeretett férjét. A tragikus csatavesztésről valamint a férje haláláról szóló lesújtó hír egy nappal az ütközet után, 1526. augusztus 30-án késő este futott be a budai várpalotába. Mária tudta, hogy a férje halála miatt ellenséges célponttá vált, és csak napok kérdése a török előhadak felbukkanása Buda falai alatt.
Ezért már aznap éjjel becsomagoltatott, és szűkebb kíséretével, Thurzó Elek tárnokmester, Antonio Burgio pápai nuncius, Bornemissza János budai várnagy valamint Szalaházy Tamás veszprémi püspök társaságában hajóra szállt.
A kincseit is hajóra rakatta, és elindította Bécs felé.
Szeptember elsején Esztergom alatt Kun Pál várnagy és katonái megtámadták a menekülő királyné hajóit. Tumultuózus jelenetek közepette kifosztották és elsüllyesztették a hajókat, az udvarhölgyeken és a női cselédségen erőszakot tettek, a kíséret számos tagját pedig lekaszabolták.
Mária ilyen viszontagságok után érkezett meg Pozsonyba.
Titkon abban reménykedett, hogy a férje talán mégis túlélte a csatát, és majd eljön érte.
E helyett 1526 októberében azonban Horváth Gáspár, a korona megszerzésére készülő Szapolyai János erdélyi vajda követe jelentkezett a királynénál. A követ azon túl, hogy beszámolt Máriának férje holttestének megtalálásáról, a vajda házassági ajánlatát is átadta az özvegy királyné számára.
A királyválasztásra készülő Szapolyai – egyébként a kor szokásainak megfelelően - az özvegy királyné nőül vételével akarta megerősíteni saját hatalmi legitimációját. Mária azonban visszautasította az ajánlatot. Pozsonyból Bécsbe távozott, majd fivére, I. Ferdinánd 1527 novemberében történt magyar királlyá koronázása után 1530-ig Linzben élt.
Bátyja, V. Károly először V. Jakab skót királyhoz, majd II. Frigyes rajnai palotagrófhoz szerette volna hozzáadatni Máriát, de az özvegy királyné neki is nemet mondott.
Mária soha többé nem ment férjhez,
és egészen az 1558. október 18-án bekövetkezett haláláig mélyen gyászolta a mohácsi csatatéren elesett szerelmes urát, II. Lajost. Mindentől visszavonulva, 53 éves korában érte a halál a spanyolországi Cigales-ben.