Áttörés történt a vakcinafejlesztésben, jöhetnek az olcsó védőoltások

Vágólapra másolva!

Az oltóanyagokhoz adott adjuvánsok irányítják az immunrendszer figyelmét a beadott antigénre, ezért nélkülük a vakcinák nem működnének. Most egy eddig nagyon drágán előállított adjuvánst sikerült olcsón megszintetizálni, és ez a megtakarítás idővel az oltóanyagok árában is jelentkezhet.

Origo

Vágólapra másolva!

védőoltás szintetikus biológia oltóanyag

Az oltások életet mentenek: ez, ha valaki eddig kételkedett volna benne, a közelmúltbeli világjárvány során újból beigazolódott. Azonban az oltások dicshimnuszának vannak meg nem énekelt hősei, amelyek a legtöbb oltóanyagban – így például a Novavax COVID-19 vakcinában is – jelen vannak, mégis kevés szó esik róluk. Az úgynevezett adjuvánsok, szó szerinti fordításban segédanyagok az oltóanyagoknak azok a komponensei, amelyek felhívják a szervezet figyelmét a vakcina lényegi összetevőjére, és erőteljesebb válaszra sarkallják az immunrendszert.

Az adjuvánsokat csupán kis mennyiségben adják az oltóanyaghoz, ám hozzájárulásuk a védőhatáshoz – különösen az éretlen immunrendszerű csecsemőkben és a gyengülő immunválaszú idősebbekben – igen jelentős.

Szuperdrága összetevőt gyárthatnak olcsóbban

Arról sem sokan tudnak, hogy az adjuvánsok előállítása roppant költséges lehet. Az egyik legerősebb adjuvánsnak, a chilei szappankéregfa-kivonatnak a gyártása például annyira körülményes, hogy

a tiszta anyag egyetlen kilogrammja több százmillió dollárt ér.

A Kaliforniai Egyetem Berkeley kampuszán (UC Berkeley), valamint a Lawrence Berkeley National Laboratory-ban (Berkeley Lab) dolgozó kutatók most a szintetikus biológia fegyvertárát hívták segítségül a szappanfakéreg aktív összetevőjének, a QS-21 nevű molekulának az élesztősejtekben történő előállításához.

Az ilyen és ehhez hasonló vegyületek élesztőben történő gyártása nemcsak olcsóbb, de környezetbarátabb is, mert nem szükséges hozzá az a sok maró és mérgező vegyszer, amelyeket a növényekből való kivonáshoz használnak.

Bár az élesztő-alapú folyamat kinyerése egyelőre csekély – néhány száz dollárnyi anyag jön ki egy liter tápfolyadékból –, a siker elméleti jelentőséggel bír, mert az egyik leghatékonyabb adjuváns árának csökkenését és szélesebb körű elérhetőségét ígéri. „A pandémia alatt a közegészségügyi tisztviselők körében komoly aggodalmat keltett a QS-21 adjuváns korlátozott hozzáférhetősége, hiszen egyetlen fafajból lehetett csak előállítani – fejtette ki Jay Keasling, a UC Berkeley vegyész-biomolekuláris mérnök professzora és a Berkeley Lab tudományos főmunkatársa. – Világegészségügyi szinten óriási az igény arra, hogy alternatív forrásokat találjunk ennek az adjuvánsnak a kinyerésére.”

A QS-21 előállításához hat organizmus összesen 38 különböző génjét kellett az élesztő genomjába illeszteni, s ezzel az eddigi egyik leghosszabb mesterségesen kölcsönzött bioszintetikus útvonalat sikerült létrehozni – mondta el Keasling. „Ennek az erőteljes vakcinaadjuvánsnak, a QS-21-nek az élesztőben való előállítása kiválóan megmutatja a szintetikus biológia erejét a környezetvédelmi és humán egészségügyi kihívások leküzdése terén” – tette hozzá a UC Berkeley korábbi posztdoktor kutatója és a Nature-ben frissen megjelent cikk első szerzője, Yuchong Liu, aki most a Scripps Research Institute (La Jolla, Kalifornia) tanársegédje.

Az adjuvánsok rövid története

Már az 1920-as években észrevették, hogy érdemes adjuvánsokat az oltóanyaghoz keverni, ugyanis az alum nevű adalékanyag – egy alumíniumsó – hozzáadása a diftériaoltáshoz nagyban növelte annak hatékonyságát. Az alumot azóta számos olyan vakcinában alkalmazzák az immunreakció kiváltására, amely a kórokozó egy részét, de nem a teljes fertőző ágenst tartalmazza. Mivel az adjuvánsok hatékonyabbá teszik a vakcinákat, lehetővé teszik az antigénnek nevezett aktív összetevő dózisának csökkentését.

Nem sokkal azután, hogy az alum oltáshatékonyságot fokozó képességére fény derült, ugyanez igazolódott a szappanszerű vegyületek egy csoportjával kapcsolatban is. Az 1960-as évekre a kutatók már főként egy konkrét fafaj, a chilei szappankéregfa (Quillaja saponaria) kivonatára összpontosítottak, amely az immunrendszer több különböző összetevőjét is markánsan aktiválja, s ezzel felerősíti az önmagában adott vakcinaantigén hatását. Az utóbbi 25 évben ennek a kivonatnak az egyik meghatározott összetevője, a QS-21 az oltóanyagok egyik fő alumíniummentes adjuvánsává nőtte ki magát, amelyet több mint 120 klinikai vizsgálatban teszteltek. Megtalálható egyebek között az idősebbeknek adott övsömör-oltásban (Shingrix), a gyerekeknek a Plasmodium falciparum parazita ellen adott maláriaoltásban (Mosquirix), valamint a Novavax COVID-19 vakcinában.

Miben lesz más az új előállítási módszer?

A QS-21 előállítása jelenleg úgy történik, hogy lehántolják a fa kérgét, majd kémiailag kivonják és elválasztják a benne található számos vegyületet, melyek némelyike mérgező. Bár a QS-21 elég összetett molekula, amely egy terpén alapvázból és nyolc cukormolekulából áll, laboratóriumi szintézise lehetséges.

Csakhogy ez a szintetikus folyamat 79 lépésből áll még úgy is, hogy a kiinduló anyag maga is egy köztitermék, amelyet előbb meg kell szintetizálni.

Keaslinget, aki az USA energiaügyi minisztériuma által alapított Joint BioEnergy Institute (Emeryville, Kalifornia) vezérigazgatója, azzal a kéréssel keresték meg, hogy próbálja meg ezt a szintetikus folyamatot élesztőben reprodukálni. Keasling ugyanis évek óta azon dolgozik, hogy az élesztősejtekbe olyan géneket juttat, amelyek segítségével azok terpénvegyületek előállítására válnak képessé. Az így létrehozott vegyületek között szerepelt az artemizinin, egy maláriaellenes szer, de illat- és aromaanyagok is. A terpénvegyületek gyakran illatosak: a fenyők és sok más növény illatáért is ilyen anyagok felelősek.

„A mostani munkánk a korábbi, maláriával kapcsolatos eredményeinkre épít – mondta el Keasling. – Akkor egy maláriagyógyszeren dolgoztunk. Most egy olyan adjuvánst állítottunk elő, amely a jövő maláriaoltásaiba is bekerülhet.”

A nyolc cukormolekula hozzáadása a terpénvázhoz komoly kihívásnak bizonyult, csakúgy, mint az élesztőbe juttatott enzimek közötti, előre nem látott kölcsönhatások kiegyensúlyozása. S mindezt úgy kellett megvalósítani, hogy az élesztő növekedése szempontjából kulcsfontosságú anyagcsereútvonalak ne szenvedjenek zavart.

„A QS-21-en nyolc cukor kapcsolódik egy központi terpénvázhoz. Ehhez képest az artemizinin bioszintetikus útvonala utólag gyermekjátéknak tűnik – meséli a kutató. – Hálás vagyok a sorsnak, amiért a szintetikus biológia már odáig jutott, hogy olyan összetett útvonalakat tudunk építeni, amelyek összeállítanak egy QS-21-hez hasonló molekulát. Ez önmagában is tanúbizonysága annak, mekkorát fejlődött ez a terület az utóbbi két évtizedben.”

Keasling és munkatársai szoros együttműködésben dolgoztak az egyesült királyságbeli John Innes Centre növénybiológusával, Anne Osbournnal, aki korábban kibogozta a QS-21 természetes szintézisének számos enzimatikus lépését. Az elmúlt öt évben Osbourn új lépéseket fedezett fel a folyamatban, és dohánynövényben tesztelte őket, Keaslingék pedig fokozatosan adták hozzá az újonnan feltárt géneket az élesztősejtekhez, hogy valamennyi szintetikus lépést reprodukálják.

Remek együttműködés volt: amint talált egy új gént az útvonalban, elküldte nekünk, mi pedig betettük az élesztőbe

– mesélte Keasling. – Ez neki is jól jött, mert rögtön kapott egy visszajelzést arról, hogy a dohányban lefuttatott vizsgálatai helytállók-e.”

vakcina — Élesztővel állíthatják elő az új adjuvánsokat
Fotó: Tek Image/Science Photo Library

Az idei év elején Osbourn és Keasling publikálták azt a teljes 20-lépéses folyamatot, melynek révén a szappanfa megszintetizálja a QS-21-et. Az útvonalat teljes egészében sikerült dohánynövényben megismételni. A dohány remek tesztaréna a növénybiológusok számára, ám a vele történő termelés sajnos nem felskálázható, vagyis vegyületek ipari mennyiségű előállítására nem alkalmas.

A mostani közlemény ugyanezt a folyamatot mutatja be élesztőbe átültetve. Itt további lépések beiktatására volt szükség, mert az élesztősejtekből hiányoznak bizonyos enzimek, amelyeket a növények természetes módon tartalmaznak. Pillanatnyilag a módosított fermentáló élesztő egy liternyi tenyészete három nap alatt körülbelül 100 mikrogramm QS-21-et képes előállítani, aminek a piaci értéke nagyjából 200 dollár. Az élesztőben kivitelezett bioszintézis azonban felskálázható.

„A termelésünk már ebben a jelenlegi kis léptékben is olcsóbb, mint a növényből történő előállítás – hangsúlyozta Keasling, hozzátéve: az élesztő további nagy előnye, hogy kizárólag cukrot fogyaszt. – Az én feladatom itt az, hogy mindent egyetlen cukorból állítsak elő. Kizárólag glükózt akarok adni az élesztőnek, mert az a célom, hogy felskálázzam a folyamatot. Ha elkezdem őket mindenféle különleges intermedierrel etetni, annak az lesz a vége, hogy a folyamatom nem lesz gazdaságosan skálázható. Glükózból akarok kiindulni, hogy amikor majd nagy fermentortankokban termeli az élesztő a QS-21-et, a lehető legegyszerűbben és legolcsóbban tegye ezt.”

Amint kiadhatja a kezéből az ipari termelés optimalizálásának feladatát, Keasling azt tervezi, hogy az élesztőben reprodukált enzimatikus lépéseket elkezdni megpiszkálni, hátha sikerül olyan QS-21-variánsokat termelni, amelyek az eredeti QS-21-nél is hatékonyabbak. Az élesztőben kivitelezett bioszintézis azt is lehetővé teszi a számára, hogy megnyirbálja a QS-21 molekulát, és megvizsgálja, mely részei nélkülözhetők anélkül, hogy a hatékonysága romlana.