Minden ember egy újabb kísérlet

A gyógyszerteszteknél alkalmazták először a placebo vizsgálatot

A precíziós gyógyászat korában újfajta gyógyszerkísérletekre van szükség, amelyek egyéneken és nem nagy átlagokon mérik a gyógyszerek hatását.

Naponta sok milliónyi ember kapkod be olyan pirulákat, amelyek egyáltalán nem segítenek rajtuk – figyelmeztet a Nature lapjain Nicholas J. Schork humánbiológus, a Kaliforniai Egyetem professzora. Az Egyesült Államok tíz legnagyobb értékben eladott gyógyszere közül a legjobban teljesítő is csak minden negyedik, a legrosszabbul szereplő csupán minden huszonötödik betegnek használ. Akadnak olyan, szintén nagy tömegeknek felírt gyógyszerek – például a koleszterinszintet csökkentő sztatinok –, amelyek mindössze ötven esetből egyben bizonyulnak hatékonynak. S ami még rosszabb: a forgalomban lévő gyógyszerek egy része bizonyos etnikai csoportok számára kifejezetten ártalmas lehet, mert a biztonságosságot felmérő klinikai tesztekben főként fehér bőrű alanyok vesznek részt, így csak a nekik ártó szerek akadnak fenn a rostán.

Mi a precíziós gyógyászat?

Annak felismerése, hogy az orvosoknak a gyógyszerek felírásakor figyelembe kell venniük az egyének közti különbségeket, új irányzatot indított el az orvoslásban, amelyet precíziós gyógyászatnak nevezhetünk. A terület iránti óriási érdeklődést jól jelzi, hogy Barack Obama elnök ez év januárjában 215 millió dolláros programot hirdetett a precíziós gyógyászat fejlesztésére. Ennek részeként az USA-ban egyebek mellett létrehoznak egy nemzeti adatbázist, amelybe egymillió amerikai polgár genetikai és egyéb adatait töltik fel.

A gyógyszerteszteknél alkalmazták először a placebo vizsgálatot Forrás: Origo

A hagyományos klinikai kísérletek során sok ezer emberen próbálnak ki egy kérdéses szert, de csak néhány féle mérést végeznek rajtuk. A precíziós orvosláshoz teljesen más módon kell értékelni az orvosi beavatkozások hatékonyságát. A kutatóknak egyidejűleg meg kell határozniuk mindazt a számtalan örökletes és környezeti hatótényezőt, amelyek a gyógyszernek az adott egyénre gyakorolt hatását befolyásolhatják.

Egyszemélyes kísérletek

Az egyetlen személyre koncentráló klinikai kísérletek tehát kulcsszerepet fognak játszani a precíziós gyógyászat korában. Ez nem igazi újdonság: az orvosok régóta végeznek egyszemélyes kísérleteket a saját pácienseikkel, például amikor felírnak nekik egy magas vérnyomás elleni gyógyszert, és követik annak hatását, hogy lássák, szükséges-e egy másik készítménnyel próbálkozni. De kevés orvos akadt eddig, aki ezt a megközelítést a jól tervezett klinikai kísérlet nagyságrendjére tudta volna emelni. A kezelőorvosok általában csak néhány adatot vesznek fel rendszeresen betegeikről, és azt is csak a kezelés folyamán.

Barack Obama amerikai elnök idén januárban 215 millió dolláros programot hirdetett meg a precíziós gyógyászat fejlesztésére Forrás: AFP/Saul Loeb

Az egyszemélyes kísérletek oly módon „skálázhatók fel” a klinikai kipróbálás szintjére, hogy sok beteget elegendően hosszú ideig követnek nyomon, és megfelelően nagy számú adatot vesznek fel mindannyiuktól. Ha elég sokáig figyelik a betegeket, és megfelelő kontroll-kezeléseket alkalmaznak, minden résztvevőről eldönthető lesz, hogy reagál-e az adott kezelésre vagy sem. Ezt az eredményt minden esetben össze kell vetni a beteg genetikai és egyéb paramétereivel, míg végül levonható a következtetés, hogy milyen feltételek teljesülése mellett lehet hatást remélni az adott szertől.

Forrás: Origo

Utólagos elemzések

Amíg a klinikai kísérletek nem így szerveződnek, addig marad az eddigi magas hibaráta: továbbra is esetleges lesz, kiderül-e egy szerről, hogy valójában az embereknek csak egy szűk alcsoportjában működik. A mostani felállás szerint ez a felismerés úgy történik – ha megtörténik egyáltalán –, hogy a korai klinikai kísérletek során ígéretesnek mutatkozó gyógyszerjelölt elbukik, amikor nagyobb népességen próbálják ki, mert a nagy átlagolásban „kihígulnak” azok az alanyok, akik ténylegesen reagálnak a kezelésre. Ilyenkor a kutatók a fejüket fogva próbálnak utólagos elemzéseket összeeszkábálni, hogy kiderítsék, melyek lehetnek a válaszadást befolyásoló tényezők.

A Gleevec nevű, imatinib hatóanyagú szerről például így, utólag derült ki, hogy csak azoknak a leukémiás betegnek hosszabbítja meg kétszeresére a túlélési idejét, akik a daganatsejteikben a Philadelphia-kromoszómának nevezett genetikai átrendeződést hordozzák. Szintén a klinikai adatok utólagos elemzésekor vált világossá, hogy a cetuximab nevű, vastagbél- és végbélrák kezelésére használt szer csak azoknak a pácienseknek segít, akiknek a daganata mutáns EGFR gént, de mutáció nélküli KRAS gént hordoz. (Ezeknek a géneknek a termékei a daganatsejtek szaporodásában vesznek részt.)

Célzott kísérletek kellenek

Azonban ez a munkamenet a legjobb esetben is alacsony hatásfokú. A hagyományos klinikai kísérletek utolsó, harmadik fázisában betegek ezreinek adagolják a kísérleti szert, miközben ugyanannyi kontroll alany placebót kap helyette. De mivel a betegekről – a gyógyszerhatás megítéléséhez közvetlenül szükséges méréseken kívül – alig gyűjtenek adatot, például alig rögzítenek valamit a genetikai adottságaikról, az életmódjukról vagy az étkezésükről, a kísérletből végül csak annyit lehet leszűrni, hogy egyesek reagálnak a kezelésre, míg mások nem. Hogy ez miért van így, és melyek a válaszadást meghatározó faktorok, azt egy újabb, immár célzott kísérletnek kell kiderítenie.

Gyógyszeres szekrény Forrás: RIA Novosti/Ramil Sitdikov

Forrás: --

Kosár- és esernyőkísérletek

Tény: már ma is akadnak olyan kísérleti elrendezések, amelyek megpróbálnak túllépni a korlátokon. A főleg daganatellenes kezelések kipróbálásakor használt ún. kosárkísérletekben a betegekből olyan „betegkosarakat” állítanak össze, akik nem feltétlenül a diagnózisukban, inkább a daganatuk genetikai-molekuláris jellemzőiben egyeznek, így vélhetőleg ugyanazokra a gyógyszerekre lesznek fogékonyak.

Az adott „betegkosárnak” adandó gyógyszer kiválasztását ebben az esetben a daganat molekuláris mozgatórugóinak ismerete irányítja. Másféle megközelítést alkalmaznak az ún. esernyőkísérletekben, ahol egyazon betegséggel diagnosztizált betegeket kezelnek, de nem egyféle beavatkozással, hanem sok különböző gyógyszer közül választanak minden beteg egyedi genomikai jellemzői alapján. Az eredmények összesítése után párba állíthatók a szerek azokkal a genetikai elváltozásokkal, amelyek az adott szerre fogékonnyá tesznek.

Sok akadály tornyosul még a valódi egyszemélyes kísérletek elé

Bár a fenti elrendezések a jó irányba tett lépésnek tekinthetők, a valódi egyszemélyes kísérletektől még messze állnak. Hiába hordozza például két ember daganata ugyanazt a mutációt, amely érzékennyé teszi a daganatsejteket egy adott vegyülettel szemben, ha egyéb, a válaszadást befolyásoló tényezőik eltérőek. A vemurafenib nevű, előrehaladott melanóma elleni gyógyszer engedélye például kimondottan a BRAF gén egy meghatározott mutációját hordozó daganatok kezelésére szól, ám egyes betegekben a daganatsejtek olyan további eltérésekre tesznek szert, amelyek érzéketlenné teszik őket a vemurafenibbel szemben. A klinikusoknak tehát valószínűleg egy sor más biomarkert is figyelembe kell majd venniük az optimális kezelés meghatározásához.

A precíziós orvoslásban egyre jobban előtérbe kerül az egyén Forrás: MTI/Ujvári Sándor

Ahhoz, hogy az egyszemélyes kísérletek valóban rutinszerűvé váljanak a gyógyszeriparban, még számos akadályt kell leküzdeni. A gyógyszercégek leginkább olyan szerek fejlesztésébe szeretnek invesztálni, amelyeket várhatólag sok ezer, sőt, sok millió páciensnek tudnak eladni. Ekkora betegpopulációt nyilvánvalóan lehetetlen ésszerű költségek mellett az egyének szintjén felmérni. Az ideális egyszemélyes kísérletekhez minden betegről részletes genomikai ismeretekkel kellene rendelkezni, márpedig a mai gyakorlatban egy-egy beteg tumor-DNS-ének teljes megszekvenálásáért – ami a személyre szabott terápia kiválasztásának elengedhetetlen része – 5000-7500 dollárt kér el egy ezzel foglalkozó amerikai cég.

A gyógyszeriparban még számos akadályt kell leküzdeni az új szemlélet térnyeréséért Forrás: 123rf.com

A megoldás valószínűleg abban áll, hogy magát a mindennapi kezelési gyakorlatot kell egyfajta folyamatos klinikai kísérletté alakítani. Kezelőorvosok és kutatók a terápia részeként már ma is a betegek sokaságáról gyűjtenek genomikai és egyéb adatokat. Egyre olcsóbbá válnak továbbá azok az eszközök, amelyek az egészségügyi adatok rögzítésére alkalmasak: ma már nem nagy probléma egy folyamatos vércukorszint-figyelő vagy hordozható EEG-berendezés beszerzése. Sok esetben talán nem is kell mást tenni, mint rendszerbe szervezni az eleve rendelkezésre álló eszközöket, mederbe terelni az adatok gyűjtését, és máris indulhat a személyre szabott kísérlet.