A gitár tehát megmaradt hobbinak, Depp pedig beszállt egy tévésorozatba, ami három évig fogva tartotta. Közben megismerkedett Sherilyn Fenn színésznővel (a Twin Peaks tévésorozat Audreyjával), akibe szerelmes lett, és eljegyzett. (Sőt, a Szakasz című filmben viselt sisakjába is az ő nevét karcolta.) Hamarosan azonban ennek a kapcsolatnak is vége lett (még mielőtt az esküvőig jutottak volna), és újabb hollywoodi románc volt kibontakozóban. Depp legújabb szerelme a '90-es évek egyik legnagyobb sztárja volt: Jennifer Grey, akit a Dirty Dancing tett híressé.
Depp igazi gavallér volt (vagy rendíthetetlenül hitt a házasság intézményében), ezért Greyt is eljegyezte. A kapcsolatnak és a sikeres sorozatnak köszönhetően hamarosan az újságok címlapján találta magát, és először volt kénytelen meggyűrkőzni a paparazzók tolakodó magatartásával. Talán ez is közrejátszott abban, hogy ezúttal sem kellett kimondania a holtomiglan-holtodiglant.
A tévés közegből is sikerült kitörnie: 1990-ben véget ért a 21 Jump Street című sorozat, és fellélegezhetett. Azonnal kapott lehetőséget játékfilmben is: a Cry-Baby című rock'n roll kultfilm főszerepét bízták rá. Ez az év azonban más szempontból is emlékezetessé vált számára: ekkor ismerkedett meg életének két fontos szereplőjével: Winona Ryderrel és Tim Burtonnel.
Ryder alig 17 éves volt, amikor először nézett Depp szemébe. Csak egy pillanatig tartott, de mély nyomot hagyott mindkettőjükben. Egy színházi premier utáni partin történt, ahol Ryder volt az egyik ünnepelt, mint a színdarab fiatal főszereplője. Depp hamarosan mindent kiderített róla, és randira hívta. A szerelem talán minden korábbi érzelmét felülmúlta, mert még feleségül sem kérte a kezdő színésznőt. Csak a karjára tetoválta, hogy Winona forever.
Még ebben az évben együtt játszottak az Ollókezű Edward című filmben, Tim Burton rendezésében. Ezzel Depp és Burton között egy több mint egy évtizede tartó szoros alkotói barátság alakult ki, újra és újra visszatérnek egymáshoz. A Winona foreverből azonban mára csak egy Wino forever maradt.