Jonathan Demme sokoldalú művész volt, aki a hetvenes években, aprópénzből összekalapált exploitation filmek producereként és rendezőjeként tűnt fel. Pár évtized alatt hollywood sztárrendezői közé küzdötte fel magát, akinek A bárányok hallgatnak című thriller a legnagyobb mestermunkája, de a dráma és a vígjáték műfajában is otthonosan mozgott.
A hetvenes évek elején Roger Corman figyelt fel rá, majd az Angels Hard as They Come című motoros filmmel rögtön komoly anyagi sikert ért el, majd pár évvel később egy másik akkoriban népszerű alműfajban is kipróbálta magát: a Caged Heat a women-in-prison filmek közé tartozik, amelyben rendszerint fiatal és vonzó nők küzdenek a börtönben tapasztalt igazságtalanságok ellen.
Fokozatosan küzdötte fel magát a hollywoodi ranglétrán: a hetvenes évek végén már Roy Scheiderrel forgatott egy méltatlanul keveset emlegetett thrillert, az Utolsó ölelés-t, majd 1980-ban a Melvin és Howard című vígjátékkal jelentkezett, amelyben Jason Robards alakította a bogaras multimilliárdost és filmmogult, Howard Hughes-t.
1981-ben a korszak egyik álompárja, Kurt Russell és Goldie Hawn főszereplésével készítette el a Második műszak című vígjátékot. Az igazi áttörés azonban elmaradt. Demme és Hawn teljesen eltérő elképzelésekkel állt neki a forgatásnak, majd a vita odáig fajult, hogy a stúdió elvette a filmet a rendezőtől, és újravágta. Demme megtagadta a mozikba került verziót, amely a közönség és a kritikusok körében is rosszul szerepelt.
Legközelebb a Valami vadság-gal próbálkozott, amelyben Melanie Griffith miatt egy őrült ámokfutásba keveredik Jeff Daniels, majd jött a Keresztanya című szatíra, amelyben Griffith egy gengszterfőnök feleségét alakította. Ezt a két vígjátékát már kedvezően fogadták a kritikusok.
Ünnepelt hollywoodi rendezővé a kilencvenes évek elején vált A bárányok hallgatnak című thrillernek köszönhetően. A film jelentőségét nem lehet túlbecsülni: lebilincselő krimi, amely a mai napig a zsáner egyik alapműve. Egyaránt lélektani alapossággal ábrázolták a sorozatgyilkost, a nyomozót és a nyomozást segítő kannibál professzort, Hannibal Lectert. A legtöbb embernek Anthony Hopkins vérfagyasztó alakítása jut először eszébe a filmről, de legalább annyira fontos láncszem benne Jodie Foster.
A bárányok hallgatnak öt Oscar-díjat kapott, a gála története során ez volt a harmadik film, amely mind az őt fő kategóriában győzedelmeskedni tudott. A legjobb filmnek, a legjobb színésznek, a legjobb színésznőnek, a legjobb rendezőnek és a legjobb adaptált forgatókönyvnek járó aranyszobrot is bezsákolta a produkció.
Demme sikerszériája a Philadelphia - Az érinthetetlen című drámával folytatódott, amelyben Tom Hanks egy HIV-vírussal megfertőzött ügyvédet alakított. A filmet két Oscarral tüntették ki, az egyik szobrot Hanks kapta a legjobb férfi főszereplő kategóriájában.
A Philadelphia másik főszereplőjével, Denzel Washingtonnal készítette el a hatvanas évek nagyhatású paranoia-thrillerének, A mandzsúriai jelölt-nek a remake-jét, majd Anne Hathaway-ből karrierje egyik legjobb alakítását hozta elő a Rachel esküvője című drámában.
A 2015-ös Dübörög a szív volt az utolsó mozifilmje, amelyben Meryl Streep egy középkorú rockzenészt játszott. Utolsó munkája a Shots Fired című zsarusorozat hatodik epizódjának rendezése volt, ez a részt pont ma este fogja leadni a Fox tévécsatorna Amerikában.
Ő rendezte minden idők legjobbnak tartott koncertfilmjét Talking Heads együttes 1983-as Los Angeles-i fellépéseiről (Stop Making Sense), de csinált koncertfilmet Justin Timberlake-kel, Neil Younggal pedig hármat is.
Játékfilmes munkái mellett folyamatosan rendezett dokumentumfilmeket is, például Jimmy Carter amerikai elnökről (Jimmy Carter Man from Plains, 2007), Jean Dominique emberjogi aktivistáról (The Agronomist, 2003), egy asszonyról, aki először tért vissza New Orleans-i otthonába a Katrina hurrikán pusztítása után (I'm Carolyn Parker, 2011), illetve saját nagybátyjáról, aki volt az episzkopális egyház papja volt Harlemben (Cousin Bobby, 1992)
A halálát nyelőcsőrák, illetve egy szívbetegség szövődménye okozta – írta az Indiewire egy családhoz közel álló forrás közlése alapján. 2010-ben már átesett egy kezelésen, 2015-ben visszaesett, végül az elmúlt hetekben kritikussá vált az állapota.