Monica Vitti pontos születési dátumát illetően akadnak viták: egyes források szerint 1933-ban, mások szerint 1931-ben született. Az viszont tény, hogy Maria Luisa Ceciarelli néven született, a művésznevét pedig 1954-ben vette fel, egy évvel azután, hogy elvégezte a római Színművészeti Akadémiát, írja a Blikk.
A világhírű Michelangelo Antonioni fedezte fel 25 éves korában, s később is számtalan filmjében játszott. Sőt, a rendező egyik nagy szerelme volt. Fiatalabb korában főleg drámákban szerepelt, majd áttért a könnyed, humoros műfajra, s az egyik legnagyobb olasz komika lett.
A Kaland című filmjével vált világhírűvé, amelyet az 1960-as Cannes-i Filmfesztiválon díjjal ismert el a szakma. Antonioni szinte valamennyi klasszikus filmjét sikerre vitte a főszereplésével. 1970-ben Marcello Mastroiannival játszotta el a Féltékenységi dráma főszerepét,
főszerepet vállalt Jancsó Miklós első olasz filmjében, A pacifista című drámában is,
majd 1974-ben emlékezetes alakítást nyújtott Luis Bunuel A szabadság fantomja című művében.
1984-ben a Berlini Filmfesztiválon Ezüst Medve-díjjal jutalmazták a Flört című filmjét. 1995-ben pedig életműdíjat kapott az Arany Oroszlán díjjal. A legjelentősebb olasz filmes kitüntetést, az Olasz Filmművészeti Akadémia David di Donatello-díját hatszor vehette át.
Antonioni után még két nagy szerelme volt: Carlo Di Palma operatőr és Roberto Russo rendező. Utóbbival huszonhét év együttélés után 1995-ben össze is házasodtak.
Idősebb korában Alzheimer-kórral küzdött. A 2000-es évek elején gyakorlatilag teljesen eltűnt a nyilvánosság elől.