Több mint 120 művet alkotott a híres zeneszerző, köztük négy operát és nyolc szimfóniát is. Penderecki a komolyzenei avantgárdtól a tonális zenealkotásig számtalan műfajban volt kiváló alkotó, karmester és egyben zenepedagógus, aki
a hirosimai atomtámadás áldozatainak emléket állító, 1959-ben elkészült Gyászének után lett nemzetközileg ismert.
Leghíresebb alkotásai közé tartozik a münsteri katedrális megépítésének kétszázadik évfordulója alkalmából szerzett Lukács Passió (1963-1966) is, amely nemcsak újszerűsége, hanem a kommunista országban szokatlan vallásos témaválasztása miatt is feltűnést keltett. Kiemelkedő műve az 1970-es gdanski sortűz áldozatainak emlékére született Lengyel Rekviem (1980-1984) is.
Penderecki már fiatalon a zenei avantgárd egyik vezére lett.
Korai műveibe, amelyek Webern, Boulez és Sztravinszkij hatását tükrözik, különleges hangzásokat (zörejeket, zajokat) is belekomponált. A Gyászének és a Lukács Passió után 1967-ben írta Dies Irae (Auschwitz oratórium) című kórusművét.
A háromezer éves Jeruzsálem "születésnapjára" írt Jeruzsálem hét kapuja című monumentális kórusszimfóniájához egy tubafonnak nevezett hangszert is feltalált.
Míg Penderecki az 1960-as években felforgatta a zenei világot szokatlan hangközeivel, hangfürtjeivel, szokatlan módon alkalmazott hangszerek korábban ismeretlen hangzásaival, a hetvenes évek közepétől eltávolodott a formabontó technikáktól, és egyre "hagyományosabb", a széles közönség számára is "befogadható" darabokat írt.
A zenéje hallható egyebek között a Stephen King regényéből készült Ragyogásban, az Ördögűző című horrorfilmben, David Lynch Veszett a világ és Inland Empire című alkotásaiban, Andrzej Wajda a katyni mészárlásról szóló történelmi drámájában, Martin Scorsese Viharszigetében és a Twin Peaks tévésorozat 2017-es új évadában.
Penderecki 1972 óta vezényelt is, gyakran dirigálta saját darabjait, mert úgy vélte: nem lehet hiteles zeneszerző, aki nem tudja beleképzelni magát az előadó helyzetébe.
Művészete elismeréseként a többi közt többszörös Grammy- és International Classical Music Awards klasszikus zenei díjas.
A világ számos egyetemén tanított, több egyetem és akadémia tiszteletbeli doktora és tagja lett.
Élete fő művének a dél-lengyelországi Tarnów melletti Luslawicében 2013-ban megnyílt, a nevét viselő európai zenei központot nevezte. Luslawicében saját tervezésű parkot is alapított, mintegy kétezer fafajtával.
Több kompozícióját kortárs muzsikus számára dedikálta: I. hegedűversenyét Isaac Stern mutatta be, fuvolaversenyét Jean-Pierre Rampalnak, II. hegedűversenyét Anne-Sophie Mutternek, egyik gordonkaversenyét Msztyiszlav Rosztropovicsnak ajánlotta, és Trombitaversenyt írt Boldoczki Gábor számára.
2014-ben magyar kórus is énekelt az Oratórium a békéért című műve brüsszeli bemutatóján.
Többször járt Magyarországon, legutóbb 2016-ban saját műveit vezényelte Budapesten, a CAFe Budapest Kortárs Művészeti Fesztivál egyik díszvendégeként.
Az Origo a CAFe Fesztivál díszvendégeként meghívott Krzysztof Pendereckivel készült 2016-os interjúját itt olvashatja.