Miközben néhány barátját segítette felkészülni a Jóbarátok sorozat meghirdetett meghallgatásaira, Matthew is kedvet kapott a sorozathoz. "Chandler szerepe lesétált a forgatókönyv oldalairól, megelevenedett előttem, és kezet rázott velem" - mesélte később Perry egy újságírónak. Végső meghallgatása egy pénteki napon történt, és Matthew a következő hétfőn már dolgozni kezdett a forgatásokon. Élete száznyolvan fokos fordulatot vett: a legmenőbb amerikai sorozatban játszott szerepe lehetővé tette számára, hogy menő házat vásároljon Hollywood Hillsben, hogy együtt teniszezhessen John McEnroe-val jótékonysági teniszbajnokságokon, és hamarosan mozifilmekben is szerepeket kapott.
Ám jó barátaihoz hasonlóan mozifilmes karrierje nem ment olyan könnyen, ahogyan azt szerette volna.
Első nagyfilmje a Salma Hayek társszereplésével készített Bolond szél fúj (Fools Rush In) című 1997-es romantikus komédia volt, amelyben apja is szerepelt. Ez a film azonban nem hozta tűzbe a közönséget, és nem lett kasszasiker. Az Almost Heroes című film majdnem siker lett, a Bérgyilkos a szomszédom (The Whole Nine Yards) pedig egész tűrhetőre sikerült.
A Liz Hurley társszereplésével készült Pereld a nőt! (Servicing Sara) című film forgatását felfüggesztették, miután Perrynek elvonókúrára kellett bevonulnia meg nem nevezett anyagfüggőség miatt. Később a filmet kiadták, de vegyes kritikát kapott. Nem ez volt az első eset, hogy Perrynek gondjai lettek a tudatmódosító szerekkel. A kilencvenes évek közepén a színész fájdalomcsillapítók függőségében élt, bár később sikerült leszoknia róluk.
A 34 éves színész, bár csak a pénz miatt vállalta el a Jóbarátok Chandlerének szerepét, mégis, a sorozat utolsó epizódjának forgatásán kis híján elsírta magát. A búcsú nemcsak azért érintette érzékenyen, mert lezárult az életében egy korszak, hanem azért is, mert tudja, ilyen magasra már felettébb nehéz lesz felkapaszkodni: "Valószínűleg már egyikünk sem fog tudni részt venni egy ennyire sikeres produkcióban. Ez olyan dolog, amivel együtt kell élnünk" - tette hozzá.