Cassano azonban nemet mondott az angoloknak, mivel inkább a Serie A-ban szeretett volna szerepelni, így kapóra jött neki a Sampdoria jelentkezése. A genovaiak egyelőre csak kölcsönbe szerezték meg a csatárt a madridiaktól, aki a negyedik fordulóban, a Genoa elleni városi derbin debütált új klubjában. Cassano akkor még csak csere volt, de hamarosan beverekedte magát a kezdő tizenegybe, és kifejezetten jó teljesítményt nyújtott.
Góljai mellett azonban tőle megszokott módon a viselkedésével is felhívta magára a figyelmet. Amikor például a Fiorentina elleni meccs hajrájában sárga lapot kapott, és ezzel eldőlt, hogy eltiltás miatt nem játszhat a következő fordulóban, amikor éppen az AS Roma lett volna az ellenfél, sírásban tört ki a pályán.
Később a Torino ellen kiállították, de alig volt hajlandó elhagyni a pályát, a mezét hozzávágta a bíróhoz, és amikor csapattársai letuszkolták a pályáról, az oldalvonal mellől még megfenyegette a játékvezetőt...
Ezért a "magánszámért" ötmeccses eltiltást kapott, de ennek letöltését követően is pazarul futballozott, és végül tíz találattal fejezte be az idényt, vagyis pályafutásának második legeredményesebb szezonját zárta - a Samp pedig remek játékának köszönhetően hatodik lett a Serie A-ban.
De még így is meglepetést okozott, amikor május 20-án az olaszok szövetségi kapitány, Roberto Donadoni Cassano nevét is felolvasta az Európa-bajnokságra készülő keretbe meghívott játékosok között.