Ryan O'Neal az 1960-as évek elejétől színészi pályája kezdetéig amatőr bokszoló volt. 1964-ben Rodney Harrington karakterét játszotta a Peyton Place című TV-sorozatban, ezzel pedig egy csapásra fellendítette a karrierjét.
Nemzetközi elismertséget a Love Story hozott neki, melyben Oliver Berrett szerepét játszotta Ali MacGraw oldalán, sokak véleménye szerint mind a mai napig az egyik legemlékezetesebb romantikus filmdrámai alakítását nyújtva.
Teljesítményéért Oscar-díjra és Golden Globe-díjra jelölték,
igaz egyiket sem kapta meg, később feltűnt még olyan filmekben, mint a Mi van, doki? (1972), a Barry Lyndon (1975) és A híd túl messze van.
1963 és1967 között Joanna Cook Moore volt a felesége, 1967-1973 között Leigh Taylor-Younggal élt együtt. 1982-1997 illetve 2001-2009 között Farrah Fawcett volt a partnere, egészen annak haláláig. Két házasságából négy gyermeke született, Tatum O'Neal és Griffin O'Neal, valamint Patrick O'Neal és Redmond James Fawcett O'Neal.
2001-ben leukémiát diagnosztizáltak nála, azonban 2006-ban gyógyultnak nyilvánították. A The People-nek így nyilatkozott "Ez is egy szerelmi történet (Love Story). Csak azt nem tudom, hogyan kell játszani. A rák alattomos ellenség." O'Neal később elárulta, hogy 2012-ben kezdeti stádiumos prosztatarákot is felfedeztek nála.