Pályafutását színházi darabokban és televíziós filmekben kezdte, majd 1986-ban a Friss vér című sportdrámában debütált a mozivásznon. Az áttörést a Bill és Ted zseniális kalandja című sci-fi vígjáték hozta el számára, melynek folytatásaiban is feltűnt. Az Otthonom, Idaho című független filmdrámával kivívta a kritika elismerését, majd az 1990-es évek elején akcióhősként is bemutatkozott a Holtpontban, a Féktelenülben.
Több, kritikai és bevételi szempontból bukást jelentő filmszerep után 1997-ben Az ördög ügyvédje című horrorfilmben bizonyított ismét. Világhírnévre Neo szerepében tett szert a Mátrix-filmekben, elsőként az 1999-es első részben. A 2000-es években is változatos műfajokban próbálta ki magát.
Játszott a Constantine, a démonvadász (2005) című misztikus thrillerben, a Ház a tónál (2006) című romantikus filmben, az Amikor megállt a Föld (2008) című sci-fi filmthrillerben és Az utca királyai (2008) című bűnügyi filmben. Egy újabb sikertelen színészi periódust követően a John Wick-filmek címszereplő bérgyilkosaként vált ismét népszerűvé, először a 2014-es John Wick című filmben.
2013-ban debütált filmrendezőként A tai chi harcosa című harcművészeti filmjével. A színészet mellett a Dogstar együttes basszusgitárosaként is aktív, emellett írással és jótékony ügyekkel is foglalkozik.
Tavaly borzalmas élményéről mesélt a színész egy drámai történetet, idén januárban titokzatos sérüléstől szenvedett Keanu Reeves, erről itt olvashat.