A The Walking Dead iránt az AMC előtt az NBC és az HBO is érdeklődött, utóbbinál Andrew Lincoln helyett inkább Thomas Jane-re osztották volna Rick Grimes szerepét. A színész végül az HBO másik sorozatában, a Hung – Neki áll a zászló-ban kapta meg a főszerepet, ez végül egy évvel korábban el is indult, mint a The Walking Dead.
A színésznő csak az után kapta meg Carrie Mathison CIA-ügynök szerepét, hogy egy hasonlóan nagy nevet nem tudtak megnyerni a munkára. A csatorna első választása Halle Berry volt, aki végül a Homeland indulása után három évvel vállalt csak komolyabb képernyős melót, az ő nevével adták el az Extant-ot, A létezés határá-t.
Bármilyen hihetetlen, a színésznő csak a negyedik választás volt A férjem védelmében főszerepére, a CBS első körben Elisabeth Shue-t akarta volna megnyerni – aki viszont épp azon volt, hogy több időt töltsön a családjával. Margulies előtt Helen Hunt és Ashley Judd is szóba került a csatornánál, de a nézők talán így jártak a legjobban.