Kiderült: súlyos daganatos betegséget kaphatnak ezek a férfiak

Desperate young man crying in his hands

Az idősödő férfiakban egyes sejtek elvesztik Y kromoszómájukat, és ezekből a sejtekből agresszívabb, az immunrendszert elkerülő daganatok fejlődnek. Cserébe viszont ezek a daganatok jól reagálnak az immunellenőrzésipont-gátló terápiákra.

Ahogy a férfiak korosodnak, némelyik sejtjük éppen azt az egy dolgot veszíti el, ami férfivá tesz valakit: az Y-kromoszómát.

Ezekből az Y-kromoszómájukat vesztett sejtekből az immunrendszer számára nehezen leküzdhető daganatok fejlődhetnek ki

– derítette ki a Cedars-Sinai Medical Center (USA) legújabb kutatása.

A vezető tudományos folyóiratban, a Nature-ben frissen közzétett tanulmány megállapítja, hogy az Y-kromoszóma elvesztése segít a daganatsejteknek elrejtőzni az immunrendszer elől. Ezért ez az öregedéssel elkerülhetetlenül együtt járó folyamat azt eredményezi, hogy az idősebb férfiakban agresszívabb húgyhólyagrákok alakulnak ki. Másfelől azonban ugyanezek a daganatok valamiért sebezhetőbbek az immunellenőrzésipont-gátlónak nevezett immunterápiás szerekkel szemben, így jobban reagálnak erre az immár szabványossá vált kezelésre.

A most közölt kutatás alapján a szerzők tesztet dolgoztak ki, amely kimutatja a daganatsejtekben az Y-kromoszóma elvesztését, hogy ezzel is segítsék a kezelőorvosokat azon hólyagrákos férfi betegek kiválasztásában, akik várhatóan jól reagálnak majd az immunellenőrzésipont-gátló terápiára.

„Tanulmányunk első alkalommal mutat rá az Y-kromoszóma elvesztése és az immunrendszer rákellenes válasza közötti, eddig ismeretlen összefüggésre – hangsúlyozta Dan Theodorescu, a Cedars-Sinai Center igazgatója és a cikk levelező szerzője, aki a kutatást útnak indította. –

Felfedeztük, hogy az Y-kromoszóma elvesztése lehetővé teszi a hólyagráksejtek számára az immunrendszer támadásának elkerülését, s hogy ezért az ilyen daganatok roppant agresszívan növekednek."

A tanulmány további vezető szerzői között szerepel Johanna Schafer posztdoktor kutató, illetve Zihai Li onko-immunológus, akik mindketten az Ohiói Állami Egyetem onkológiai centrumának, a Comprehensive Cancer Center – James Cancer Hospital-nak, valamint a Solove Research Institute-nak a munkatársai.

A normális emberi sejtek egy pár ivari kromoszómát hordoznak, ami nőkben két X, férfiakban egy X és egy Y kromoszómát jelent Forrás: Science Photo Library via AFP/NOBEASTSOFIERCE/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Nobeastsofierce/Science Photo Li

Az Y-kromoszóma és a betegségek kapcsolata

A normális emberi sejtek egy pár ivari kromoszómát hordoznak, ami nőkben két X, férfiakban egy X és egy Y kromoszómát jelent. A férfiakban több daganattípusnál megfigyelték már az Y-kromoszóma elvesztését; a hólyagrákok 10-40%-ára jellemző ez az eltérés. Az Y-kromoszómavesztést a szívbetegséggel és az Alzheimer-kórral is összefüggésbe hozták már.

Az Y kromoszóma, bár kis méretű, hordoz néhány gént, s e gének ép hólyaghámban megfigyelt kifejeződése alapján a kutatók kidolgoztak egy pontozási rendszert az Y kromoszóma daganatbeli elvesztésének kimutatására. Ezt követően összevetették két férfi betegcsoport kezelési eredményeit. Az egyik csoportban a hólyagrák belenőtt a szerv izmos falába, ezért az egész hólyagot el kellett távolítani, viszont ezek a betegek nem részesültek immunellenőrzésipont-gátló kezelésben. A másik csoport betegeit egy klinikai vizsgálat keretében immunellenőrzésipont-gátlóval kezelték.

Az adatok azt mutatták, hogy az Y-kromoszómavesztéses pácienseknek sokkal rosszabbak voltak a kilátásaik az első csoportban, viszont lényegesen nagyobb arányban éltek túl a másodikban.

Miért okoz rákot az Y-kromoszóma hiánya?

A tudósok szerették volna kideríteni e különbségek okát, ezért hólyagrák-sejtvonalak növekedési ütemét kezdték tanulmányozni a petricsészében, illetve egerekben. Először szövettenyésztő edényekben növesztették a ráksejteket, ahol nem voltak jelen az immunrendszer elemei. Ezután olyan egerekbe oltották a daganatsejteket, amelyekből hiányoztak a T-limfocitának nevezett immunsejtek. Az Y kromoszómájukat megőrző, illetve elvesztő hólyagrák-sejtek mindkét modellben azonos ütemben növekedtek. Azonban ép immunrendszerű egerekbe oltva az Y kromoszóma nélküli daganatok számottevően gyorsabban nőttek, mint az Y kromoszómával rendelkezők.

„A hólyagrákban tapasztalt Y-kromoszómavesztés hatásának megfejtéséhez az a megfigyelés szolgáltatta a kulcsot, hogy csak akkor tapasztaltunk különbséget a növekedési ütemben, amikor teljesen működőképes immunrendszer lépett be a játékba – foglalta össze Theodorescu. –

Eredményeinkből az látszik, hogy az Y-kromoszómájukat vesztett ráksejtek kimerítik a T-sejteket, és a rákot támadó T-sejtek híján a daganat agresszívabban növekszik."

Az emberi betegeken és laboratóriumi egereken tett megfigyeléseikből Theodorescu és munkatársai azt a további következtetést is levonták, hogy bár az Y-kromoszómavesztett tumorok agresszívabbak,

ezzel együtt érzékenyebbek és válaszkészebbek az immunellenőrzésipont-gátló szerekre.

Ezek a szerek ugyanis, amelyek ma a hólyagrákos betegek számára elérhető két sztenderd kezelés egyikét képezik, képesek visszafordítani a T-sejtek kimerülését, így alkalmassá teszik a szervezetet a daganat elleni küzdelemre.

„Szerencsére ezeknek az agresszív daganatoknak megtaláltuk az Achilles-sarkát: az Y kromoszómát megtartó daganatokhoz képest érzékenyebbek az immunellenőrzésipont-gátló terápiára" – szögezte le Hany Abdel-Hafiz, a Cedars-Sinai Cancer munkatársa, aki Schaferrel és Xingyu Chen bioinformatikus kutatóval osztozik a cikk vezető szerzőjének posztján. Theodorescu hozzátette: eddig publikálatlan eredményeik arra utalnak, hogy az Y kromoszóma elvesztése a prosztatarákokat is agresszívabbá teszi.

Bár az Y-kromoszómavesztett tumorok agresszívabbak, ezzel együtt érzékenyebbek és válaszkészebbek az immunellenőrzésipont-gátló szerekre. Forrás: Science Photo Library via AFP/SCIENCE ARTWORK/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Science Artwork/Science Photo Li

„Kutatóink úgy vélik, hogy az Y kromoszóma elvesztése olyan alkalmazkodási stratégia lehet a tumorsejtek részéről, amelyet az immunrendszer támadásainak kivédése és a különböző szervekben való túlélés érdekében fejlesztettek ki – magyarázza Shlomo Melmed, a Cedars-Sinai orvosi karának dékánja. –

Ez az izgalmas adalék gazdagítja a rák biológiájával kapcsolatos alapismereteinket, és messzemenő következményekkel bírhat a jövőbeni kezelésekre nézve."

Mi a helyzet a nőkkel?

Az Y kromoszóma elvesztése és a T-sejtek kimerülése közötti kapcsolat megértéséhez ugyanakkor további kutatásra lesz szükség. „Ha értenénk ennek a folyamatnak a mechanikáját, meg tudnánk akadályozni a T-sejtes kimerülést – fejtette ki Theodorescu. – A T-sejtek kimerülését az immunellenőrzésipont-gátlók részlegesen visszafordítják ugyan, de ha eleve el tudnánk ezt kerülni, azzal biztosan nagyot lendítenénk a betegek kezelési esélyein."

A kutatóorvos hozzátette: noha a nőknek nincs Y kromoszómájuk, az eredményeknek rájuk nézve is lehet valamilyen folyománya.

Az Y kromoszómán hordozott gének megfelelői, ún. paralógjai ott sorakoznak az X kromoszómán, és ezek a férfiak és nők daganataiban egyaránt szerepet játszhatnak

– bár hogy mi lehet ez a szerep, azt egyelőre nem sejtjük.

„Azzal, hogy felhívtuk a figyelmet az Y kromoszóma elvesztésének jelentőségére, új témát dobtunk be abba a diskurzusba, amely a nem fontosságát firtatja az emberi biológiában és valamennyi azzal kapcsolatos tudományos kutatásban – mondta végül Theodorescu. – Az általunk most közzétett alapvető új ismeretek megmagyarázhatják, miért viselkednek egyes daganatok másképp a férfiakban és a nőkben, és ötleteket adhatnak arra nézve, hogyan lehetne e daganatokat a lehető legjobban kezelni. Ezen túlmenően pedig jól illusztrálják azt, hogy az Y kromoszóma szerepe túlmutat a biológiai nem puszta meghatározásán."