Forlán 1998 októberében debütált az argentin élvonalban, az Argentinos Juniors elleni bajnoki utolsó félórájára cserélték be. Két héttel később az Unión Santa Fé ellen is lehetőséget kapott, és a fentieknek köszönhetően hazájában is a reflektorfénybe került: 1999 januárjában meghívták a korosztályos Copa Américán szereplő U20-as válogatottba.
A tornán az uruk remekül szerepeltek, ami persze érthető, ha végigtekintünk a játékoskereten: olyan, később Európában is megfordult labdarúgók játszottak a csapatban, mint Fabián Carini, Gonzalo Sorondo, Omar Pouso, Ernesto Chevantón, Diego Pérez vagy Fabián Estoyanoff. Forlán együttese mindegyik találkozóján a kezdő tizenegyben szerepelt, és két gólt szerzett, a gárda pedig ezüstérmet szerzett a kontinensviadalon, és így kvalifikálta magát az U20-as világbajnokságra.
Diego természetesen ott is kerettag volt, bár valamivel kevesebbet játszott, és akkor is inkább szélsőként, de a Paraguay elleni nyolcaddöntőn nagyon fontos találatot szerzett, és végül negyedik helyen futott be a celestével. A válogatottbeli szereplés miatt azonban klubja nem nagyon számíthatott rá, így aztán az Independienténél visszakerült a tartalékok közé, és jó fél évbe tellett, amíg ismét kiharcolta helyét a nagycsapatban.
Első gólját az argentin élvonalban az 1999-es apertura utolsó fordulójában szerezte, egy nem akármilyen összecsapáson: a Belgrano elleni idegenbeli találkozó kilenc perccel a lefújás előtt lelátói rendbontás miatt félbeszakadt, ám Forlán legnagyobb szerencséjére a pályán elért eredményt hagyták jóvá, így gólját megőrizhették a történelemkönyvek.
A clausurában pedig már sokkal jobban ment neki a játék, mint ahogyan az egész csapatnak is: az Estebán Cambiassóval, Bruno Marionival, Daniel Montenegróval felálló gárda második lett, és Forlán ehhez hat góllal járult hozzá. A folytatásban pedig már ő volt a klub első számú gólvágója: a 2000-2001-es pontvadászat során az aperturában és a clausurában is kilenc-kilenc alkalommal volt eredményes, köszönhetően annak, hogy a középpálya széléről ismét a középcsatár pozíciójába vezényelték.
A 2001-2002-es idényt pedig egészen fantasztikus formában kezdte, rögtön az első fordulóban mesterhármast vágott, és futószalagon ontotta a gólokat, amire Európában is felfigyeltek. Az első komoly érdeklődő a Hamburger SV volt, de hamar kiderült, hogy a germánok nem képesek kifizetni a csatár vételárát. Az angol ajánlatok már jobban tetszettek az Independientének, és a Premier League-ből a Middlesbrough FC és a Manchester United is bejelentkezett Forlánért, akinek Európába szerződését jelentősen megkönnyítette, hogy spanyol útlevéllel is rendelkezett.
Az argentinok által kért 6,9 millió fontot mind a két egyesület hajlandó lett volna kifizetni (sőt, mind kiderült, a Lazio is), és eleinte úgy tűnt, hogy a csatár a Boróban köt ki, ám végül mégis a MU lett a befutó, mert a Vörös Ördögök egy összegben is át tudták utalni a pénzt. Persze az sem lehetett mellékes, hogy az Independiente beceneve is Vörös Ördögök...