A korosztályos vébéről hazatérve pedig immár alapember lett az Independientében, és egészen elképesztő teljesítményt nyújtott. A sort az Instituto Córdoba elleni duplával nyitotta a második fordulóban, de kétszer vette be a Newell's Old Boys hálóját is, és összesen kilenc alkalommal volt eredményes az apertura során.
Igaz, a Tiro Federal ellen pályafutása első piros lapját is megkapta... A clausurában pedig tovább folytatta a gólgyártást: a Racing Club elleni derbin az Independiente az ő két találatával diadalmaskodott, és megint csak kilenc találattal fejezte be a pontvadászatot.
Nem csoda, hogy az argentin közvélemény a válogatottba követelte, de a szövetségi kapitány, José Pekerman nem engedett a közakaratnak, és nem hívta be Agüerót a 2006-os világbajnokságra készülő albicelestébe.
Ezzel együtt nyilvánvaló volt, hogy az Independiente nem tudja megtartani az ifjú titánt, már csak az volt a kérdés, hogy melyik európai sztárcsapat ígéri a legtöbbet érte. A hírek szerint a Bayern München és a Liverpool FC is érdeklődött, de a legkedvezőbb ajánlatot az Atlético Madrid tette, amely 2006. május 31-én jelentette be, hogy 20 millió euróért megszerezte a fiatal argentin támadót - aki ezzel a klub történetének legdrágább játékosa lett.
Új csapatában tétmérkőzésen a spanyol pontvadászat első fordulójában, a Racing Santander ellen mutatkozott be, mégpedig csereként, majd egy héttel később hazája nagyválogatottjában is debütálhatott: a címeres mezt a felnőttek között először éppen az ősi rivális Brazília ellen húzhatta fel.
A bemutatkozás nem sikerült valami jól, hiszen az albiceleste 3-0-ra kikapott a selecaótól, ám Agüerót ez egyáltalán nem vetette vissza, és fokozatosan bejátszotta magát az Atlético kezdő tizenegyébe.