Gének elcsendesítése - orvosi Nobel-díj 2006

Két amerikai tudós egy olyan génszabályozó mechanizmus felfedezéséért részesült a legnagyobb tudományos elismerésben, amely új utakat nyitott a gyógyászatban.

Alapok

Interferáló RNS felfedezése egy parányi féregben

Az RNS speciális szerepét a génelcsendesítésben elsőként egy féreg, a Caenorhabditis elegans esetében figyelték meg. A C. elegans egy aprócska, kb. 1 mm hosszú talajlakó féreg, mely a Nematodák törzsébe tartozik. Összesen 959 testi sejtje van, melyek mindegyikét meg lehet figyelni mikroszkópon keresztül. Életük során az összes, bonyolult szervezetekre is jellemző biológiai folyamat lejátszódik bennük - az embrionális osztódástól kezdve a szervek képződésén és a kifejlődött, felnőtt állatra jellemző életfolyamatokon keresztül egészen az öregedés folyamatáig. Parányi mérete, könnyű kezelhetősége ideális "laborállattá" teszi. Andrew Fire és Craig Mello a C. elegans génkifejeződésének szabályozását vizsgálták.

A természetben ez a parányi féreg baktériumokkal táplálkozik, és a laboratóriumokban is ezzel etetik. Az egyik kezdeti kísérlet során a kutatók a féreg egyik génjét (par-1) akarták elcsendesíteni, és ennek érdekében a génnel azonos szekvenciájú (sense), illetve azzal ellentétes (antisense) RNS-molekulákat juttattak be a féregbe. Mindkét esetben génelcsendesítést tapasztaltak. Azonban később megfigyelték, hogy ha együtt juttatják be az azonos és a génnel tükörkép-szekvenciákat (duplaszálú RNS) még erősebb lesz a gén elcsendesítése.

Más kísérletekben az állatokat olyan genetikailag módosított baktériummal etették, amely a féreg egyik génjével (unc-22) megegyező felépítésű (homológ), dupla szálú RNS-eket (dsRNS) termelt. Az ezekkel táplált férgek úgy viselkedtek, mint akiknek nincs is működőképes unc-22 génjük (unc-22 knock out-szerű fenotípus). Sőt ezt a tulajdonságukat az utódaiknak is átadták.

Fire és Mello a C. elegans számos fehérjéje esetében igazolták, hogy a szekvencia-specifikus duplaszálú RNS-molekula megakadályozza az adott fehérje képződését, azaz a duplaszálú RNS bevitele génelcsendesítést okozott. Egy sor egyszerű, de elegáns kísérlet után a kutatók tehát megállapították, hogy a duplaszálú RNS képes a gének elcsendesítésére, és hogy ez a gátló hatás szekvencia-specifikusan működik. Ezt a jelenséget nevezték el RNS-interferenciának, amiről az is beigazolódott, hogy sejtről sejtre terjedhet, sőt a C. elegans esetében még az utódokra is öröklődhet. Fire és Mello eredményeiket a Nature-ben publikálták 1998 februárjában. Ez a felfedezés segített tisztázni számos egymásnak ellentmondó megfigyelést, és a genetikai információ kifejeződésének szabályozásában fontos szerepet játszó, új molekuláris rendszert.

Hasonlóan a C. eleganshoz, a muslica (Drosophila sp.) esetében is próbálkoztak azzal, hogy táplálékát, az élesztőgombát (Saccharomyces cerevisiae) módosították genetikailag úgy, hogy az duplaszálú RNS-eket (dsRNS) termeljen. A kísérlet ugyan nem vezetett eredményre, de közvetlenül a muslica embriójába fecskendezett duplaszálú RNS-nek volt géncsendesítő hatása. Működött a géncsendesítés annál a genetikailag módosított muslicánál is, melyben a kívülről bejuttatott génről az elcsendesíteni kívánt génnel homológ RNS képződött.