Itt a legújabb oltás a rák ellen

Génszerkesztett baktériumokat tartalmazó oltással sikeresen szólították harcba az immunrendszert egyes előrehaladott rákbetegségek egérmodelljeiben. Az új, baktériumalapú rákvakcina hatékonyabbnak tűnik a korábbi, peptidalapú készítményeknél.

A Columbia Egyetem kutatói olyan módosított baktériumokat hoztak létre, amelyek személyre szabott rákvakcinaként a daganatos betegekbe adva úgy aktiválják az immunrendszer sejtjeit, hogy azok felkeressék és elpusztítsák a daganatsejteket. Ezek a génmódosított probiotikus baktériumok a tumorsejtek elpusztítására képzik ki az immunrendszert, és a rákvakcinák olyan új osztályát képviselik, amely erényt kovácsol a baktériumoknak abból a természetes képességéből, hogy a daganatban halmozódnak. A mikrobiális rákvakcina teljesen személyre szabható, oly módon, hogy minden egyes esetben a beteg saját daganatára és annak áttéteire legyen fajlagos.

A készülő rákvakcina génszerkesztett baktériumokat tartalmaz
Fotó: dpa Picture-Alliance via AFP

 Sőt, ezekkel a vakcinákkal a daganat esetleges jövőbeni kiújulása is megelőzhető lehet.

Egereknél már bizonyított a rákvakcina

Az előrehaladott vastagbélrák és a melanóma egérmodelljeiben a bakteriális oltás által felpörgetett immunválasz visszaszorította az elsődleges és áttéti daganatok növekedését, sőt, sok esetben el is pusztította azokat. A kezelés mindeközben a szervezet egészséges szöveteit érintetlenül hagyta. Az eredményekről a Nature október 16-i számában adtak hírt a kutatók.

Figyelemre méltó módon a bakteriális oltás számottevően hatékonyabbnak bizonyult a legtöbb eddigi klinikai vizsgálatban alkalmazott peptidalapú rákvakcináknál. „Az általunk tervezett rendszer fő előnye az az egyedülálló képessége, melynek révén koordinált módon átszervezi és aktiválja az immunrendszer valamennyi ágát, s ezáltal hatásos daganatellenes immunválaszt hív életre” – magyarázta Andrew Redenti, a Columbia Egyetem orvos-doktorandusz hallgatója, aki közreműködött a tanulmány irányításában.

Az eredő hatás az, hogy a bakteriális vakcina az egérmodellekben visszafogja vagy megállítja az előrehaladott elsődleges és áttéti daganatok növekedését, és meghosszabbítja a túlélést”

 – tette hozzá Jongwon Im, a Columbia doktorandusza, aki a tanulmányban használt baktériumok genetikai tervezését irányította.

A bakteriális rákvakcina személyre szabott kezelés, amely konkrétan az adott páciens daganatára irányul. „Minden daganat egyedi: a tumorsejtek különféle génmutációkat halmoznak fel, amelyek megkülönböztetik őket az egészséges sejtektől. Ha a baktériumokat úgy programozzuk, hogy az immunrendszer figyelmét e daganatspecifikus mutációkra irányítsa, hatékonyabb terápiákat hozhatunk létre, amelyek arra ösztönzik a beteg saját immunrendszerét, hogy ismerje fel és ölje meg a rákos sejteket – fejtette ki Nicholas Arpaia, a Columbia mikrobiológia és immunológia tanára, aki Tal Daninóval, az egyetem bioorvosi mérnökével együtt vezette a kutatást. – Ahogy további genetikai programozással a biztonság szempontjából tökéletesítjük a rendszert, egyre közelebb kerülünk a kísérleti terápiánk emberi kipróbálásához.”

Az egérkísérletek ígéretes eredményeket hoztak
Fotó: APA-PictureDesk via AFP

Baktériumok szerepe a rákgyógyításban

Baktériumokat egészen a 19. század vége óta használnak a rákgyógyításban, amikor is William Coley, a New York-i Kórház akkori orvosa baktériumok befecskendezése hatására a daganatok zsugorodását figyelte meg egyes műthetetlen rákbetegekben. A korai stádiumú hólyagrák kezelésében mindmáig alkalmaznak baktériumokat. A kutatók ma már tudják, hogy bizonyos baktériumok természetes módon a daganatokba vándorolnak és ott telepszenek le, és a tumor oxigénhiányos körülményei között remekül szaporodnak, miközben helyi immunválaszt is kiváltanak.

Így alkalmazva azonban a baktériumok nem képesek specifikusan a daganat megtámadására ösztökélni az immunrendszert. 

„E sajátságaik önmagukban nem teszik elég hatékonnyá a baktériumokat ahhoz, hogy a daganatot elpusztítani képes, erőteljes immunválaszt indítsanak, de mindenképpen jó kiindulópontot jelentenek a rákgyógyászat új ágazata számára” – szögezte le Arpaia.

Miben különbözik az új eljárás a régitől?

Az új rendszert a közönséges E. coli bélbaktérium egy probiotikus törzséből fejlesztették ki. A kutatók többféle genetikai módosítást eszközöltek a baktériumokon, hogy precízen beszabályozzák, miként lépjenek kölcsönhatásba az immunrendszerrel, és hogyan utasítsák azt a minél erősebb tumorölő hatás érdekében.

A génmódosított baktériumok a kezelt daganatra egyedien jellemző mutáns fehérjéket, ún. neoantigéneket mutatnak be az immunrendszernek, s ezzel arra ösztönzik azt, hogy vegye tűz alá és pusztítsa el az ugyanilyen fehérjéket hordozó tumorsejteket.

Azért neoantigéneket használnak a betanításhoz, hogy az ép sejtek, amelyek nem rendelkeznek ezekkel a rákspecifikus fehérjékkel, ne kerüljenek célkeresztbe. A baktériumokat alkalmazó rendszer természeténél fogva, valamint a tudósok által bevitt további genetikai módosításoknak köszönhetően a bakteriális rákvakcinák egyúttal a daganatok immunelnyomó mechanizmusait is kivédik, amelyekkel a tumorok általában megfékezik az immunrendszer támadásait.

A génszerkesztés arra is irányul, hogy a módosított baktériumokat megfossza természetes védekező képességüktől, melynek révén a normális mikrobák elkerülik a rájuk irányuló immuntámadást. Biztonsági óvintézkedésképpen a kutatók úgy alakították ezeket a baktériumokat, hogy az immunrendszer könnyen megtalálja és elpusztítsa őket, és hamar eltakarítsa őket a szervezetből, ha nem találnak el a megcélzott daganatba.

Escherichia coli baktérium
Fotó: Science Photo Library via AFP

Így válik védtelenné a tumor a kezelés hatására

Egérkísérletekben a tudósok megállapították, hogy a sokszorosan átprogramozott baktériumokból álló rákvakcina a daganatellenes immunsejtek széles skáláját aktiválta, miközben kikapcsolta azokat a védekező mechanizmusokat, amelyekkel a daganatok normálisan megóvják magukat az immuntámadástól. A bakteriális vakcina akkor is visszafogta a tumorok növekedését, ha a daganatok kifejlődése előtt adták be az állatoknak, sőt, megakadályozta az egyszer már vakcinakezelésen átesett tumoros állatokban a daganat kiújulását. 

Ez reményt ad arra, hogy a vakcina az emberi pácienseket is megvédi majd egy sikeres tumorellenes kezelés után a daganat későbbi visszatérésétől.

Génmódosított baktériumsejtek (lila) az immunrendszer több pontjának aktiválásával késztetik a szervezetet a tumorsejtek (szürke) megtámadására
Fotó: Columbia University

Hogyan alkalmazható a rákvakcina embereknél?

Emberekben egy mikrobiális rákellenes oltás elkészítésének első lépése az volna, hogy szekvenálással felderítik a páciens daganatának génmutációit, s így bioinformatikai eszközökkel azonosítják a rá jellemző egyedi neoantigéneket. A következő lépésben a baktériumokat úgy módosítanák, hogy egyéb immunmoduláló faktorok mellett nagy mennyiségben termeljék ezeket a neontigéneket. Infúzióban a daganatos betegbe adva a szerkesztett baktériumok a tumor felé vennék az irányt, ott letelepednének, és tartósan termelnék a beléjük programozott fehérjéket.

A bakteriális vakcina aktiváló hatása nyomán az immunrendszer testszerte megkezdené a daganatsejtek elpusztítását, és megakadályozná a távoli áttétek kialakulását.

Mivel minden daganat saját neoantigén-készlettel rendelkezik, az immunterápiának teljesen személyre szabottnak kell lennie. „Az, hogy mennyi időt kell majd várni a kezelés megkezdéséig, elsősorban attól függ majd, mennyi időbe telik megszekvenálni a daganatot. Aztán már csak a baktériumtörzseket kell előállítanunk, ami elég gyorsan megy. Baktériumokat sokkal egyszerűbb készíteni, mint egynémely másik oltóanyagtípust” – mondta el Danino.

A baktériumok tervezésekor arra is gondoltak, hogy a vakcinát ne hatástalanítsa a daganat gyors mutációra való képessége, amellyel kicsusszanhat a kezelés alól. „Mivel ez a platform számos neoantigén egyidejű bevitelét teszi lehetővé, a daganatsejteknek elméleti szinten is nehéz volna az összes célpontot egyszerre elveszíteniük, hogy elkerüljék az immuntámadást” – fejtette ki Arpaia.

A baktériumok tervezésekor arra is gondoltak, hogy a vakcinát ne hatástalanítsa a daganat gyors mutációra való képessége, amellyel kicsusszanhat a kezelés alól
Fotó: Science Photo Library via AFP

A kutatók úgy vélik, hogy ez a megközelítés sikeresnek bizonyulhat azokban a helyzetekben is, amelyekben a korábbi rákvakcinák kudarcot vallottak. Ez utóbbiak ugyanis, bár kiváltották a daganatos neoantigének elleni immunválaszt, nem voltak képesek ilyen mértékben befolyásolni a daganatos mikrokörnyezet immunelnyomó jellegét.

„A baktériumok segítségével nagyobb koncentrációban tudunk célba juttatni terápiás szereket, mint amit a szervezet elviselne, ha ugyanezeket a szereket szisztémásan, a teljes szervezetbe akarnánk bevinni" – fűzte hozzá Arpaia. – Esetünkben a terápiás fehérjék megjelenítését kizárólagosan a daganatra korlátozzuk, és helyben tudjuk szabályozni az immunrendszer stimulálásának mikéntjét.”