Vígh László

A membrán-tutajoktól a lipidterápiáig: mindennapi stresszeink és betegségeink új megközelítésben

V. Lipid-hőmérők a sejtmembránokban?

Miután igazoltuk, hogy a növényekben a membránok a túl nagy hidegnek és a túl nagy melegnek egyaránt szenvedő alanyai és ezért létfontosságú membránjaik lipidkészletének adaptív átrendezése, nyitva maradt a legizgalmasabb kérdés. Vajon hogyan érzik a sejtek a hőmérséklet-stressz veszélyét? Mi a parancsadó jel a membránok lipidjeinek átszabására? A kérdésre a választ szintén magunk próbáltuk megadni egy nagyon is szokatlan és sokakat meghökkentő kísérletes megoldással. A nyolcvanas évek elején a debreceni egyetemen dolgozó fizikai kémikussal, Joó Ferenc barátommal szövetkezve olyan hidrogénező lipidkatalizátorok kifejlesztésébe kezdtünk, amelyek elvben a jól ismert "növényolajból-margarin" reakciót utánozzák, ám nem lombikban, hanem élő sejtek membránjaiban. Tervünk lényege az volt, hogy élő kékalgasejtek citoplazmás membránjaiban a hőmérséklet változtatása nélkül, ezzel a módszerrel keltünk "hidegérzetet". Jól tudtuk, hogy a zsírsavak cisz-kettőskötései által okozott "lánctörések" rendezetlenítenek, és megfordítva, ha azok egy részét hidrogénezéssel kiegyenesítjük, a membránok lipidmátrixában gélszigetek jelennek meg és a membrán azonnal keményre vált. Pontosan úgy, ahogy az a hidegnek kitett növények membránjaiban történhet (animációk).

Animáció: Mesterséges membránkeményítés katalitikus hidrogénezéssel

Animáció: Mesterséges membránkeményítés katalitikus hidrogénezéssel

Ráadásul - a kilencvenes évek elején jártunk - egy japán csoport épp ez idő tájt fedezte fel egy kékalgatörzsben azt a gént, aminek az átírásából olyan deszaturáz típusú fehérje keletkezik, ami a membránba cisz-kettőskötést bevive a telített lipid-pálcikákat meghajlítgatni képes. Nem lepődtünk meg, amikor az említett deszaturáz gén hirtelen és nagy sebességgel működésbe lépett a kékalgasejteket lehűtve (animáció).

Animáció: Membránkeményítéssel aktiválódnak a deszaturázok

Annál nagyobb volt az örömünk azonban, amikor az említett deszaturáz gének aktiválása az élő kékalgasejtek sejtfelszíni membránjainak hidrogénezésére - gélszerűsítésére - is beindult. Világossá vált a japán kollégáinkkal közösen végzett kísérleteink során, hogy a membránok lipidfázisa "sejthőmérő" szereppel bír. A mozaikokat összerakva kiderült, hogy amikor akár a lehűtés, akár pedig a hűtés hatását a membránban utánzó hidrogénezés során az első gélszigetek megjelennek, a sejtek a létüket veszélyeztető folyamatot igyekeznek hatástalanítani bizonyos deszaturázok génexpressziójának azonnali, kb. százszoros aktivációjával. Ahogy egy a Nature hasábjain közölt reflexió rámutatott, felismerésünk jelentősége abban állt, hogy elsőként hívta fel a figyelmet a lipidvezérelt celluláris hőmérők létezésére.

Természetesen izgatott bennünket az is, hogy vajon mennyiben terjeszthető ki észrevételeink érvényessége a magas hőmérséklet okozta stressz viszonyaira. Netán a gélszigetek mintájára léteznek olyan lipidszerkezetek is, amelyek jelképző sejthőmérők a hőstressz során? A feltevés első ránézésre elég bizarr logikai bukfencnek látszott, hiszen jól tudtuk, hogy a szervezetek a magas hőmérsékletekre ún. hősokkfehérje-termeléssel válaszolnak. Az ezeket kódoló hősokkgének az uralkodó nézetek szerint a magas hőmérséklet által denaturált, "beteg fehérjék" szintje által szabályozódnak. A képződő hősokkfehérjék azután a magas hőmérséklettől (és még sok más stresszhatástól - kezdve a sort környezetszennyezéssel és folyatva az alkoholizmussal vagy éppen a szorongással) károsodást szenvedett fehérjékhez kötődnek és vagy visszaállítják (például visszatekerik) azok eredeti állapotát, vagy lebontásra ítélik őket. A hősokkfehérjék egyébként nemcsak a károsodott, de a nyugalmi állapotú sejtekben is ellátják a már említett fehérjekonformáció-létrehozó és -őrző szerepüket. Hasonlatosak a gardedámokhoz: innen a chaperon elnevezés (a chaperon korosabb hölgy, aki a bálban a gondjaira bízott leánykák erkölcseire ügyel).

A dolog számunkra akkor vett izgalmas fordulatot, amikor kiderült, hogy létezik a hősokkfehérjéknek egy további, eddig fel nem ismert funkciójuk is. Nevezetesen, hogy stressz hatására a membránokhoz kötődnek és védik azok integritását. Ennek a felismerésnek a birtokában azután csöppet sem lepődtünk meg, hogy bizonyos körülmények között a membránjaik lipidfázisában történő "zavarkeltésre" a sejtek akkor is hősokkfehérjéket produkáltak, ha sejtfehérjéikkel semmi sem történt mindeközben (animáció).

Animáció: A sejt hőmérői

Ma már tudjuk, hogy a magas hőmérsékletnek kitett sejtekben nemcsak a denaturálódó fehérjék, de a hiperfluidizálódó membrán maga is képes jeladó szerepet ellátni. A jeladás és jeltovábbítás mikéntjét egyelőre sűrű homály fedi. Az indukálódó chaperonok nem csupán a károsodott fehérjéket mentik, de egy részük bizonyos membránok segítségére siet, esetenként látványosan "visszakeményítve" azok "legpuhább" régióit.

A termométer membrán modelljének érvényességét időközben számos prokarióta és eukarióta szervezetben végzett kutatás is alátámasztotta. Részben a membránok ilyen szenzorfunkciójának felismerése révén kerültünk közel munkatársaimmal a gyógyszerkutatáshoz, és jellemeztünk elsőként egy olyan molekulacsaládot, amelynek hatására a sejtek hősokk- (általánosan stressz-) fehérje-válasza a stresszhatásnak egy alacsonyabb szintjén is beindul. Ezek az ún. hidroximsav-származékok nem károsak a fehérjék szerkezetére, maguk tehát nem okoznak stresszt, ám mégis leszállítják a stresszfehérje válaszküszöbértékét. A molekulák specifikusan kölcsönhatnak bizonyos membránlipidekkel, és feltételezzük, hogy ez a kölcsönhatás is közrejátszik azok stresszfehérje-indukciós képességében. Világviszonylatban is kiemelkedő szenzáció volt a molekulák hősokkfehérje-koindukciós képességének felfedezése (eredményeinket a Nature Medicine hasábjain közöltük és napokkal később az üzleti világ elismeréseképpen a Business Week című hetilap kommentálta őket), hiszen az ősi sejtvédő szereppel bíró stresszfehérjék (molekuláris chaperonok) fokozott expresszióját fokozni képes molekulák potenciális gyógyszerjelöltek. Valóban, állatkísérletekben és klinikai tesztekben egyaránt hatásosnak bizonyultak infarktus, bizonyos neurodegeneratív betegségek vagy diabéteszes szövődmények gyógyításában.

A membránok azonban csak egy optimális lipid- és fehérje-összetételnél képesek biztosítani a stresszjelképzés és jelátvitel egészséges szervezetre jellemző, optimális működését. Jól tudjuk, hogy a membránok lipidösszetétele, így a membránok szerveződése bizonyos kórállapotokban módosul. Értelemszerűen változnak a membránok az öregedés során is - talán ezért van az, hogy ugyanarra a stresszre kevésbé jól válaszol az idős szervezet.