A francia uralkodók már régóta vágytak a nápolyi trón és a 16. században virágzóan gazdag észak-itáliai városállamok feletti fennhatóság megszerzésére. Céljuk elérése érdekében hadjáratok egész sorát vezették Itáliába.
A 16. század elején Franciaországot belső feszültségek jellemezték, és a külpolitika sem éppen a koronás fők elképzelése szerint alakult. Amikor Habsburg Károly spanyol király a német-római császári koronára aspirált, Franciaország rendkívül veszélyes helyzetbe és lépéskényszerbe került. I. Ferenc király (uralkodott 1515 és 1547 között) bátor döntést hozott: ismét Itáliába vezette hadait.
1524-ben betört Lombardiába, és elfoglalta Milánót.
A sikerben és az időzítésben szinte biztos lehetett,
mivel ellenfelének, V. Károlynak (uralkodott 1516 és 1558 között) a pénzhiány miatt gondot okozott egy ütőképes hadsereg felállítása.
Ferenc a 28 ezer fős francia sereg főhadiszállását a Mirabello kastélyban állította fel, és
stratégiai okokból a Milánótól 30 kilométerre fekvő Pavia várát választotta elsődleges célpontjának.
A jól megerősített erődöt Antonio de Leyva csupán 5400 emberrel védte, ám a franciák mégsem tudták bevenni a várat.
A november 21-én elkezdődött várostromban egyik félnek sem volt könnyű dolga: az ostromlók hamarosan lőpor-, a védők pedig élelmiszerhiánnyal küszködtek. Pavia védői zseniális taktikával tartóztatták fel a franciákat, így például eltérítették a Ticino folyót.
Pavia elhúzódó ostroma elegendő időt adott a Habsburg uralkodónak arra, hogy pénzt és katonákat szerezzen: a németekből, spanyolokból és itáliaiakból álló, 23 ezer fős császári sereg élén egy délnémet zsoldoskapitány, Georg von Frundsberg állt.
Közben a franciákhoz is erősítés érkezett: a híres svájci zsoldosok sorakoztak fel Ferenc zászlai alá a harcban, aki már emiatt is biztosra vette győzelmét. A császári vezérek hosszas haditanács után úgy döntöttek, hogy megtámadják az ostromló francia királyi hadat. Időközben Fernando de Ávalos pescarai őrgróf és Charles de Lannoy nápolyi alkirály, valamint Bourbon Károly herceg seregei is a császári csapatokhoz csatlakoztak.
A megerősített hadsereg 1524. február 3-án ért Pavia alá,
azonban Von Frundsberg az azonnali támadás helyett egyelőre a kivárás mellett döntött.
Mindkét fél abban reménykedett, hogy a másik oldalnak fogy el előbb a pénze, és emiatt feloszlik a hadserege. És erre valóban megvolt minden esélyük.
A császári seregben a tétlen várakozás közben szép lassan eluralkodott a káosz. A zsoldfizetés egyre jobban akadozott,
ami miatt az amúgy sem túl erős fegyelem bomladozni kezdett.
Néhány nap alatt tarthatatlanná vált a helyzet.
Február közepén a zsoldosok ultimátumot intéztek tisztjeikhez, hogy amennyiben március elsejéig sem kapják meg a hátralékos zsoldjukat, úgy faképnél hagyják őket, és elvonulnak.
Ez nehéz helyzetbe hozta a császáriak tábornokát, Charles de Lannoyt, aki végül mégis úrrá lett a fejetlenségen. Károly születésnapjának előestéjén, február 23-án katonáiból síri csendben menetoszlopot alakított, és az éj leple alatt nem várt támadást indított a franciák ellen.
A császári sereg egy része még az éjszakai sötétben hozzáfogott a franciák fedezetéül szolgáló vadaskert palánkfalának lebontásához, majd alakzatba rendeződött.
A fal veszélyes megbontását a védők csak hajnalban vették észre,
de ekkor már késő volt, megkezdődött az ütközet. A kedvezőtlen terepviszonyok eleinte a bátran védekező franciákat segítették, akik alaposan megritkították támadóik sorait, a németek ugyanis nem tudták felállítani ágyúikat az ütközet területén.
Ferenc továbbra is hitt a győzelemben, ezért lovagjai élére állt, és előbb a felfejlődő spanyol könnyűlovasságot, majd a német gyalogságot rohamozta meg. Itt azonban végzetes meglepetésben volt része, ugyanis szembe találta magát a kor legjobban képzett gyalogosaival, a híres német landsknechtekkel.
Miközben a francia király lovagjai élén az arcvonalban harcolt, ágyúi beszüntették a tüzelést. Ferenc serege a landsknechtek áthatolhatatlan falának ütközött, ami mögött ezernyi muskéta tüze fogadta a rohamozó franciákat.
Az egyoldalúvá váló öldöklésben a francia lovasság elveszett, és
magát a királyt is sikerült kiütni a nyeregből, aki Lannoy tábornoknak megadva magát, fogságba esett.
A király felmentésére beérkezett francia erősítés is csúfos kudarcot vallott, az öldöklő kézitusában súlyos vereséget szenvedtek. Az egykorú források szerint a császáriak a csatában csupán 1500, míg ezzel szemben a franciák több mint 10 ezer katonát vesztettek.
V. Károly császár az 1525. február 24-i padovai győzelmet tulajdonképpen születésnapi ajándékba kapta.
A 28 ezer fős francia hadsereg gyakorlatilag megsemmisült, és Ferenc király fogságba esett.
„Az ütközet után a svájci és német zsoldosok elkezdték pénzzé tenni a csatában zsákmányolt értékeiket” – írja Geoffrey Reagan Katonai anekdoták című könyvében.
Az értéket az elesett előkelő vagy magas rangú ellenségeik holttestében fedezték fel, amelyeket egy, a csatatéren nyitott, rögtönzött "boltban" kezdtek el árusítani. Az elesett előkelőségek rokonai, inasai és fegyvernökei az újonnan nyílt „piac” kitűnő célközönségének bizonyultak, mivel a számukra fontos személy holttestének megvásárlásával gondoskodhattak csak annak méltó eltemetéséről.
Geoffrey Reagan szerint a francia hadsereg parancsnoka, Guillaume Bonnivet csekély összegért kelt el, miközben La Trémoille földi maradványaiért háromszor annyit fizettek. A fennmaradt feljegyzések szerint Saint Mesmes titkára túl drágának találta gazdája holttestét, és alkudozni kezdett, ám az "eladó" nem engedett az árból.
Megegyezés híján a „kereskedő” landsknecht a tetemet inkább a folyóba dobta. Saint Mesmes találékony titkára azonban megvárta, míg az éj leszáll, és kihalászta gazdája tetemét, így végül egyetlen fillért sem fizetett ura holttestéért. A megsemmisítő padovai vereség újrarajzolta a korabeli Európa hatalmi viszonyait is, de ez már egy másik történet.